很大一部分神经退行性疾病病例中，每个细胞的DNA中都嵌入了异常编码序列；血脑屏障也是导致药物难以进入CNS的障碍之一。因此，治疗手段必须包含脑室内注射等特殊给药方式。最近，在治疗脊髓性肌萎缩症方面，有一些新的治疗手段进入了临床试验阶段，包括以反义寡核苷酸为基础的治疗和以血清型9腺病毒为基础的基因治疗；这些新治疗手段为神经退行性疾病领域带来了新的希望。

但是，研究者逐渐认识到治疗要达至满意的效果，必须在早期纠正SMN2（Survival of Motor Neuron 2）mRNA的错误剪接，特别是治疗脊髓性肌萎缩症1型更是如此。近期出版的新英格兰医学杂志上，美国盐湖城大学的Kathryn J. Swoboda博士就相关内容发表了一篇很有意义的文章，现编译如下。

RNA剪接模式能在最基础的水平调控细胞的生物学特性。DNA转录成为RNA后切除内部的内含子序列即成为成熟的信使RNA（mRNA），指导蛋白质的合成过程。这种切除内含子的过程需要被称为剪接体（spliceosome）的细胞内机制参与。

在发育的不同阶段、不同的组织、以及作为对外界刺激（如压力或细胞损伤）的应答，mRNA可变剪接（alternative mRNA splicing）可导致产物中缺失一个或更多个外显子，使得一条mRNA前体可产生若干不同的mRNA，翻译产生不同的基因同工体蛋白（protein isoform）。鉴定出这些能调控剪接和改变转录本数量和质量的小分子，有助于了解致病过程，并且有利于靶向治疗方法的建立。

长期以来，脊髓性肌萎缩症一直是应用剪接原理进行治疗的可行目标之一。人类有两条高度相似的同源SMN基因：SMN1和SMN2，SMN1基因发生纯合致病突变或者SMN2占优势才可导致该症发生。

SMN2与SMN1序列差异之一是在第840号核苷酸，SMN2该处为胸腺嘧啶，能激活剪接过程，导致大部分SMN2转录本缺失第7号外显子，使得这种截短的SMN蛋白被迅速降解。SMN蛋白在所有细胞的剪接体装配过程中都发挥重要的作用，还在转录、细胞应答、细胞凋亡、细胞骨架动力学和轴突转运中起作用。

附图：SMN2信使RNA的剪接过程。图A是SMN1正常剪接过程；图B显示SMN2与SMN1序列和产物的不同之处；图C显示在前体mRNA修饰过程中加入能调控其剪接的小分子SMN-C3，可产生全长SMN。

既然所有脊髓性肌萎缩症患者都至少具有一条SMN2拷贝，那么如果能引入阻断SMN2 mRNA选择性剪接过程的小分子进行靶向治疗，就有可能“重建”全长mRNA，增加SMN蛋白的含量，有着巨大的治疗潜力；可是目前还没有发现有类似效果的药物。

Naryshkin等应用含SMN2迷你基因的人胚肾细胞系，筛选了能增加SMN2 mRNA内7号外显子完整表达的小分子文库，鉴定出三种能口服的化合物，分别命名为SMN-C1、SMN-C2、SMN-C3。这三者均能修饰SMN2剪接过程，增加脊髓性肌萎缩症1、2、3型患者和健康对照者皮肤纤维母细胞内SMN蛋白的生物合成。

最后，研究者还证实了这三种化合物对治疗细胞的选择性和对靶基因的高度特异性。在两个不同的脊髓性肌萎缩症动物模型中，研究者均发现存在明显的疗效：能改善生存率、改善运动功能、保留运动单位环路的功能。

上述化合物能否真正用于脊髓性肌萎缩症临床治疗有待时间检验；但是这一思路为神经退行性疾病治疗提供了新的可能性：通过改变转录组来逆转运动神经元退行性变和丢失过程。