1950s-1960s期间，沙利度胺作为孕妇止吐药广泛应用，最终酿成上万例畸形婴儿的惨剧，如今沙利度胺类似物来那度胺、泊马度胺作为一线药物用于治疗多发性骨髓瘤，来那度胺2013年销售额达42.8亿美元，数年后来那度胺+泊马度胺可能突破100亿美元。

 

 

一个深深的疑问是，沙利度胺到底是如何导致婴儿畸形，又为何能够治疗癌症？2010年的Science首次提出沙利度胺作用于CRBN [1]，本月的Nature最终确证沙利度胺作用于CRBN [2]，该药的神秘面纱终于被揭开。

 

2010年科学家发现沙利度胺与CRBN (cereblon)直接结合，CRBN则与DDB1 (damaged DNA binding protein 1)、Cul4A (Cullin 4A)、ROC1形成E3泛素连接酶复合物（CRL4）。突变CRBN的两个关键氨基酸残基（Y384A/W386A双突变，记作CRBNYW/AA）可以避免沙利度胺的结合但保留自泛素化活性，沙利度胺无法抑制CRBNYW/AA的自泛素化。

 

斑马鱼胚胎注射CRBN反义核酸后，鱼鳍和耳泡发育出现缺陷，与沙利度胺处理的结果相似，同时注射CRBN mRNA可抵消反义核酸的作用。对于野生型CRBN胚胎，沙利度胺处理后耳泡大小下降，对于CRBNYW/AA型CRBN胚胎，沙利度胺没有影响，沙利度胺诱导的胸鳍畸形可以通过过度表达CRBNYW/AA型CRBN逆转。

 

2014上半年Science探索了CRBN的下游信号[3,4]，来那度胺可诱导IKZF1和IKZF3的泛素化降解，IKZF1和IKZF3是多发性骨髓瘤细胞的重要转录因子，同时抑制T细胞产生IL-2（T细胞生长因子），这也解释了这类药物为什么是IMiD (immunomodulatory drug)。

 

沙利度胺、来那度胺、泊马度胺的化学结构极其相似，与CRBN结合的Ki值分别为249.2 nM、177.8 nM、156.6 nM。然后度胺类药物的设计不应当只考虑对CRBN的亲和力，因为这类药物既是激动剂又是拮抗剂。

 

最新的Nature揭秘了这种非常神奇的结合模式[2]，度胺类药物进入CRBN结合口袋后，产生了一个新的界面，可以阻止部分底物如MEIS2的结合，却又能促进某些底物如IKZF1、IKZF3的结合。这也解释了为什么来那度胺、泊马度胺C4上仅多出一个氨基，但诱导IKZF1、IKZF3降解的能力却比沙利度胺高出太多。

 

 

文中提到将C4上的氨基替换为甲基后活性更高，将来也许还会有第四代度胺类药物。不过遗憾的是该类药物再也没有用于孕妇的可能，因为这是靶点本身的问题，不是药物化学家能够解决的。如果当年就知道沙利度胺的作用靶点是CRBN，也许就不会有那一万多无辜儿童了，反正我是更喜欢target-based，phenotypic screening难以预知副作用。