孤独症遗传和环境易感因素—突破双生子的视角

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孤独症遗传和环境易感因素—突破双生子的视角
2024-03-29 22:06:14

孤独症谱系障碍(ASD)是一种严重的神经发育障碍,其主要临床表现为社交互动障碍,语言沟通障碍以及反复同一性行为和局限的兴趣。这种曾经被认为罕见的疾病如今已经影响了全球大概1%-2%的儿童。ASD的病因尚不清楚,其患病率逐年增加,因此,社会投入了大量资金用于ASD遗传学的研究。

首次双生子研究显示同卵双生子共患ASD的概率达到90%,明显高于异卵双生子。基于此,大量研究将关注点放在遗传因素上面。然而最近的一项大样本双生子研究发现环境因素较遗传因素对疾病的发生有更大的贡献,或许能提示早期关于遗传因素对发病影响的估计有些言过其实。

除了双生子的研究,家族内再发现象也在一定程度上说明了遗传因素对疾病的贡献。同胞中ASD再发率大约在5.8%到18.7%,明显高于一般人群,提示家族史这一风险因素。

英国伦敦国王学院Sandin教授于2014年5月7日在《JAMA》上发表了一篇文章针对瑞典人群孤独症谱系障碍患病情况进行调查,结果表明共计 14516名儿童罹患孤独症谱系障碍,其中5689为儿童孤独症。正如预期,如果家族成员中已有ASD患儿,那么其他家庭成员患病风险明显高于一般人群。

同时发现,ASD再发风险随着血缘关系的疏远而降低。与一般人群相比,同胞血亲再发风险是其10倍,而表亲的再发风险只有2倍。类似的,遗传度的分析也显示遗传因素在ASD发病过程中的重要性。但是Sandin教授表示遗传因素只能解释部分孤独症发病的原因。

Sandin教授首次尝试在这样一个大样本量,长时间跨度的同一人群中分析ASD家族再发和遗传度。并且首次将家系关联研究扩大至祖父母一辈,从而,将同胞(包括同卵和异卵双生子以及非双胞胎的全血亲和半血亲同胞)和表亲一同囊括在家族关系中评估疾病再发和遗传度。

最近有一项基于丹麦人群关于疾病家族再发现象的研究,其样本全部是完全血亲或半血亲同胞。此项基于瑞典人群的研究样本量更大,并且考虑了ASD在表亲中的再发。遗传度的研究结果与先前基于加利福利亚人群的双生子研究结果具有一致性。先前的那项研究发现遗传易感性减少而环境因素的影响增加。

Sandin等人的研究创新之处在于样本量大,人群结构单一,家族风险因素评估范围扩大。

关于相对再发风险(RRRs),本次研究和早先的基于丹麦人群的研究得出相似的结果,这个结果可以使那些已有一个ASD患儿并且想要二胎的父母安心不少。综合这两项研究结果,与以前的一些仅基于临床人群的小样本研究结果对比,发现ASD家族患病风险基线降低。同时,相对再发风险(RRRs)与先证者是男性或女性无关。

除此之外,这两项研究的样本人群出生年跨度从20世纪80年代早期至21世纪中期,相对再发风险没有明显改变,说明虽然孤独症谱系障碍患病率增加,但是遗传和环境因素对孤独症谱系障碍发病的共同作用并没有改变,或者说二者的相对风险等级并没有改变。

无论如何,关于孤独症家族风险因素还有很多地方有待探究。或许将ASD相关的表型特征纳入再发风险分析能够得出更完整更准确的关于家族患病风险的评定。将来的研究或许应该考虑先证者及其同胞不同诊断组合的发病风险分析。比如,一个患儿诊断为孤独症或者ASD或者共患其它神经发育性疾病(eg,孤独症谱系障碍合并癫痫)

遗传度是指遗传因素在人群疾病表型多样性中起到的作用大小,与环境因素相反。虽然本研究验证了先前加利福尼亚双生子的研究结果,即与早期研究相比,遗传因素的作用更小而环境因素的作用更大。但是,Sandin教授等人的研究结果的不同之处在于,发现遗传因素和无交叉的环境影响因素同等重要(有交叉的环境因素影响微不足道)。

此外,基于扩大的家系,研究认为ASD遗传度为50%,然而,另外一个基于瑞典人群双生子的研究认为ASD遗传度为80%。

这两项瑞典人群研究结果的差异高度提示现有易感性阈值模型有一定局限性。虽然使用同样的基础模型、分析评估同等数量的相似人群,但是却因为一个是基于双生子样本一个是基于扩大的家系样本而得出不同的结果。易感性阈值模型是一种简化的遗传模型。

模型假定一个二分变量的输出,比如ASD(是或否)的结果是源于符合正态分布特点的阈值判定,此外,模型假定这种特征可以被分解成不同遗传因素和环境因素组合(遗传和环境因素之间没有相互作用),同时假定这些成分的相关程度取决于亲缘关系的类型。

将包括双生子以内的其它亲缘关系类型一齐囊括到模型中,增加样本量(从而增加了估计的准确性),以便评估家族成员中疾病表型的多样性而不仅仅局限于双生子。关于交叉环境因素的假定对于扩大的家系数据来说显得太简化。总而言之,遗传度模型用于分析比较遗传因素和环境因素对ASD贡献大小,显得相对粗糙。

总的来说,Sandin等人的研究结果既支持遗传因素对ASD的重要性,同时让人们更加关注环境因素对ASD发病的影响。

 

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