II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎一例

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II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎一例
2024-03-28 21:46:57

冷球蛋白血症是一种较少见的系统性疾病,主要临床表现为紫癜、皮疹、乏力、 关节痛和肾小球肾炎,偶有胃肠道、心肺和神经系统等血管炎的症状。

来自美国哈佛大学医学院的Bazari博士等报道了一例II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎。发表于2014年1月23日的NEJM杂志上。

临床资料:

患者,女,61岁,因上腹痛伴腹泻、呕吐、贫血3周入院。3周前无明显诱因出现发热、呕吐、腹泻伴上腹痛、关节痛,平躺时腹部疼痛加剧,呕吐物为多为胆汁,偶有血丝。按病毒性胃肠炎服药治疗,效果不佳。1周后上中腹剧痛伴呕吐就诊入院。

既往有高血压病史,使用美托洛尔治疗,效果一般。有高脂血症、过敏性鼻炎、胃食管反流病和尿路感染病史。既往影像学检查提示卵巢囊肿和双边肺部陈旧性肉芽肿。

查体:血压150/82mm Hg,脉搏101次/分,余生命体征无异常。腹平软,上腹部轻压痛,无反跳痛,肝脾未触及。

实验室检查:血红蛋白8.9 g/l,红细胞沉降率28mm/hr,促红细胞生成素25.6 mIU/ml,红细胞数目、白细胞数目、血小板计数、凝血无异常。球蛋白2.3 g/dl,IgA、IgG和IgM正常,冷球蛋白定性试验阳性,血清轻链κ/λ比值3.1(正常值:0.3-1.7)。

血转氨酶、乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶 水平升高。乙肝血清标记物均为阴性,HCV抗体及HCV -RNA(PCR)阴性,类风湿性因子弱阳性,抗核抗体阴性,C3、C4补体水平低。幽门螺杆菌抗体阳性,粪便隐血试验阳性。

外周血涂片提示非典型淋巴细胞。骨髓活检提示三系细胞形态正常,网织红细胞2.6%。免疫组化染色与流式细胞仪检测均显示分散的T细胞、少量B淋巴细胞和多克隆浆细胞(3% B细胞表达 CD19+  CD20+  CD5+  CD10+  kappa+)。

尿肌酐2.87mmol/d,尿蛋白阳性,肾小球滤过率33 ml/min/1.73 m2,菌尿且尿量减少,尿细胞学检查发现红细胞、透明管型、草酸晶体,但无肿瘤细胞。

辅助检查:心电图正常。腹部B超提示少量腹水和胸膜腔积液。肾脏超声无发现肾血管狭窄。

冷球蛋白沉淀试验(A为沉淀物,B为沉淀物凝胶电泳结果)

肾活检病理结果:①光镜所见:肾小球系膜细胞增加(图A);肾小球毛细血管内皮细胞肿胀,血管内巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性物质聚集,高碘酸-希夫染色提示这些聚集的物质不是纤维蛋白血栓而是“假血栓”(冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征)(图B)。肾小动脉血管炎症表现,血周围炎症细胞浸润,有支离破碎的红细胞和透壁的嗜酸性物质堆积(图C)。免疫荧光染色(图D):肾小球基底膜有粗糙的颗粒沉积在,“假血栓”为免疫球蛋白,强染色的为IgM、IgG、C3、kappa和lambda,弱染色的为IgA和C1q。②电镜所见:内皮下和肾小球系膜有大量的电子致密沉积物,沿着内皮细胞与巨噬细胞堆积。(图E)

肾活检病理结果(ABC图为光镜所见,D为免疫荧光染色,E为电镜所见)

图A:肾小球系膜细胞增加;图B:肾小球毛细血管内皮细胞肿胀,血管内巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性物质聚集,高碘酸-希夫染色提示这些聚集的物质不是纤维蛋白血栓而是“假血栓”(冷球蛋白血症性肾小球肾炎病理特征);图C:肾小动脉血管炎症表现,血周围炎症细胞浸润,有支离破碎的红细胞和透壁的嗜酸性物质堆积。
图D:免疫荧光染色:肾小球基底膜有粗糙的颗粒沉积在,“假血栓”为免疫球蛋白,强染色的为IgM、IgG、C3、kappa和lambda,弱染色的为IgA和C1q。
图E:内皮下和肾小球系膜有大量的电子致密沉积物,沿着内皮细胞与巨噬细胞堆积。

治疗过程:

采用免疫抑制疗法,主要是糖皮质激素冲击疗法和环磷酰胺治疗(考虑冷沉球蛋白血症为B淋巴细胞耗竭所引发)。

1、糖皮质激素治疗

甲强龙冲击治疗(1g/d,连续3d),之后口服泼尼松并缓慢减至维持剂量。由于血肌酐难以控制,进行了4次血浆置换治疗

2、环磷酰胺治疗

1g环磷酰胺静脉注射,之后以每周4个剂量利妥昔单抗 (375mg/m2体表面积)治疗,患者胃肠道症状改善,血肌酐水平下降。

2个月后腿部出现紫癜样皮诊,以1剂量利妥昔单抗(375mg/m2体表面积)治愈。之后3个月,患者血肌酐水平持续上升,出现疲劳和盗汗等不适症状。

口服环磷酰胺(50mg/d)治疗2个月,病情改善,但伴发气短、心射血分数下降(环磷酰胺潜在的心脏毒性作用),而且皮疹增多,血肌酐水平仍高,改用硼替佐米治疗6个疗程(1.3mg/m2体表面积)。

病情好转,血肌酐和冷球蛋白水平下降,血压得到控制,皮疹消失,改为利妥昔单抗维持治疗1年。现采用强的松(5mg/d)维持治疗。

患者病情基本完全好转,生活质量高,2.5年后体检时,仍可查出少量的的冷球蛋白,且有轻度贫血症状,但促红细胞生成素水平有所改善。

讨论:

本例患者有快速进行性肾小球肾炎症状,低补体血症、血清轻链κ/λ比值升高、类风湿因子阳性、单克隆B淋巴细胞数量增多、冷球蛋白试验阳性。

肾活检结论为 II型冷球蛋白血症性肾小球肾炎、肾脏血管炎。因此诊断为II型冷球蛋白血症所引起的急性肾小球肾炎,但单克隆B淋巴细胞增多的意义仍未清楚。

冷球蛋白血症诊断依据是其血循环中存在一种遇冷沉淀,加温又能溶解的特殊免疫球蛋白(冷球蛋白)。分为三种主要类型:I型是指循环中仅存在一种单克隆免疫球蛋白;II型和III型均为混合性冷球蛋白血症,循环至少存在两种免疫球蛋白。II型为多克隆免疫球蛋白(常为 IgG)及抗IgG的一种单克隆免疫球蛋白(通常为IgM);III型则由两种多克隆免疫球蛋白组成。

I型冷球蛋白血症常见于淋巴系统增生性疾病,如骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和Waldenstrom巨球蛋白血症。II型和III型则可见于多种疾病,如淋巴系统增生性疾病、胶原血管病和一些与感染相关的疾病,如肝炎病毒(乙型和丙型)或EB病毒感染等。

诊断冷球蛋白血症的必要条件是在血液中检测到一定量的冷球蛋白。此外,低补体血症,尤其是补体早期成分C1q、C4和C3减少也有助于诊断。

该病临床病程隐匿,蛋白尿、高血压和血尿为其主要的临床表现,部分患者以肾炎综合征起病。本例患者在早期并没有出现冷沉球蛋白血症的经典临床症状,如皮疹等,但随着病情发展,在后期出现了紫癜、皮疹。

冷球蛋白血症肾损害的诊断必须注意临床、实验室检查及病理形态学三方面综合分析,肾活检形态学观察要充分发挥免疫组化和超微结构观察的作用。

冷球蛋白血症性肾炎的治疗主要有干扰素治疗和免疫抑制剂治疗,同时需严格控制高血压。

如果患者出现如贫血或冷球蛋白(病变蛋白)症,那么就有必要针对克隆产生的病变蛋白进行治疗。不管检测出的病变蛋白克隆量多么少,都应该积极进行治疗,因为其有可能会发展为淋巴瘤。

本例患者采用免疫抑制方案治疗,但应避免长期使用皮质激素和细胞毒制剂,因这不仅不能预防肾病复发,反而会增加了患者合并感染、高血压、心血管病变和肿瘤的危险。

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