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糖尿病肾病新疗法
2019-05-20 02:56:10

糖尿病肾病仍然是临床治疗的难题,华盛顿大学医学院肾脏研究院的Himmelfarb博士等对糖尿病肾病的治疗现状和药物研究情况进行了评述,文章近期发表于The New England Journal of Medicine上。

肥胖加剧了糖尿病肾病的发生,目前糖尿病肾病已成为公共健康的一大挑战。发达和发展中国家,糖尿病肾病是慢性肾疾病的最常见病因,最终导致肾终末期疾病(ESRD)和过早死亡。

值得注意的是,1型或2型糖尿病患者死亡率的上升与肾脏疾病的存在显著有关。无糖尿病肾病的情况下,糖尿病患者的死亡风险与一般人群相当。

目前糖尿病肾病的治疗主要集中在高血糖和高血压的控制,高血压的治疗以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统为基础。过去的十年内,糖尿病引起的ESRD发病率已经逐步稳定,表面上看治疗取得了一定的成功,但是糖尿病肾病患病总人数仍在增加,与2型糖尿病患病率相当。

临床试验显示,强化控制传统危险因素不能改善糖尿病结局。在老年2型糖尿病患者中,强化血糖治疗以降低糖化血红蛋白为主要目标,虽然该治疗方式可在一定程度上使蛋白尿的发生或进展风险小幅降低,但却伴有严重低血糖风险,且发生频率比传统治疗方法高出2-4倍。

此外,降低糖化血红蛋白不能降低死亡、心血管疾病或ESRD的风险。另一方面,强化治疗最大限度地抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统。双重阻断治疗策略(血管紧张素转化酶抑制剂联合血管紧张素受体阻断剂或这两种药物分别联合肾素抑制剂)能够降低蛋白尿风险,减少ESRD风险,但是增加了不良事件的风险。因此,仍急需开发新的治疗药物。

大量试验证据表明,氧化应激和炎症是糖尿病肾病的重要介质。小分子化合物甲基巴多索隆可激活核因子E1相关因子2(Nrf2)。Nrf 2是调节抗氧化基因的转录因子。

2011年,为期52周的2期CKD/2型糖尿病肾功能临床试验结果显示,甲基巴多索隆可增加中重度糖尿病肾病患者的肾小球滤过率。但是,与安慰剂组比较,甲基巴多索隆治疗组蛋白尿发生率增加、体重减少(非减肥)、不良事件增多。

甲基巴多索隆治疗慢性肾病和2型糖尿病患者的3期临床试验(肾脏事件发生[BEACON]临床试验)结果已发表。 但是,在随访仅9个月时,因数据和安全监督委员会的建议,提前终止了BEACON试验。

终止的原因主要是甲基巴多索隆有显著的不良安全预兆,其中包括心衰和心血管事件发生率的增加,高血压、心率和蛋白尿水平的升高,体重减少,胃肠道和肌肉相关症状增加,出现这些不良反应的原因尚不清楚。研究者推测,体液潴留、后负荷增加和心率增高可能促进患者心衰的发生。另外,也可能是药物本身的毒性作用。

甲基巴多索隆的研究中,我们学到什么?首选,临床试验前,需要对新药进行更为深入的分析。在一项临床前研究中,糖尿病大鼠给予甲基巴多索隆治疗后,出现肾损伤、高血压、蛋白尿、体重减少,该现象与临床试验类似。但是,这些数据在BEACON临床试验终止后才发表。

其次,转录因子强效激动剂存在脱靶效应并不奇怪。除了Nrf2,甲基巴多索隆也能激活过氧化物酶体增殖激活剂受体γ,这可能因为体液潴留和心衰导致(尤其是晚期糖尿病患者)。最后, 当使用糖尿病肾病药物进行治疗后,增加而非降低蛋白尿水平,则需提高警惕。

临床试验中新药物失败率非常高,超过90%,甚至在3期临床试验中仍然高达50%。除了甲基巴多索隆,其它一些治疗糖尿病肾病的新疗法也已曾在研究过程中宣告失败,包括晚期糖化终产物抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、舒洛地希、抗肝纤维化疗法和蛋白激酶C抑制剂。

如何增加药物研究的成功率?需要进行科学发现与临床试验转化的再设计。目前药物相关的临床前研究数据正在全面的录入中,“微芯片器官”等新型技术可提高潜在的脱靶效应的评估。此外,药物剂量的严格评价、疾病发生的生物标志物和治疗反馈也是关注重点。同时,还需要鼓励创新的监管模式和商业环境。

鉴于目前糖尿病肾病患病人数和社会成本不断上升,寻找安全、有效的新疗法极其重要。