医学资讯 » 肾内 » 经典病例

近期NEJM杂志上发表了麻省理工总医院撰写的一例非典型冷球蛋白血症的病例报道。该患者的诊断、鉴别诊断和治疗过程十分曲折，但最终还是取得了不错的治疗效果。现与广大战友共同学习宝贵的诊治经验。

病例过程

1、入院情形

一位61岁的女性，因“上腹痛，呕吐，腹泻，贫血和急性肾损伤”入院。

2、病例回顾

（1）患者入院3周前出现呕吐，腹泻，发热，关节痛，并出现程度和频率不断加重的阵发性上腹部痛。

（2）入院2周前，上腹部和中腹部的疼痛加重，伴随腹泻和呕吐。

（3）次日患者至急诊就诊：疼痛评分4分，并自诉平躺时腹痛加重。BP150/82mmHg，脉搏101次/分，余生命体征正常。腹软，上腹部轻压痛，无反跳痛。余体格检查正常。粪便隐血阳性。心电图正常。

予以雷尼替丁，西甲硅油和制酸药后患者回家。

（4）3天后，上消化道内镜检查提示小裂孔疝，其余均正常。血中结合珠蛋白水平正常。

患者第2天被收入院。

3、病史情况

（1）患者自诉无黑便或血便家族史。父亲72岁死于食管癌，爷爷和一个姑姑患有淋巴瘤，母亲的表兄弟有肉瘤和肺癌。她的母亲和孩子都很健康。无肾脏和风湿性疾病家族史。

（2）患者有高血压（平时服用氨苯蝶啶，氢氯噻嗪和美托洛尔联合治疗。最近因为低血压和胃部症状暂时停用），高血脂（2月前血脂指标正常），过敏性鼻炎，很可能的胃食管反流性疾病和既往尿路感染史。既往的影像学检查提示卵巢囊肿和双侧肺结节（提示陈旧性肉芽肿性疾病）。

患者目前服用的药物包括：雷尼替丁，阿托伐他汀和丙酸氟替卡松鼻喷剂。患者无药物过敏史。已婚，退休。中度饮酒，无吸烟史或使用非法药物史。近期无出国旅行。她的丈夫和朋友最近有短暂性胃肠炎。

4、入院后情况

（1）入院体格检查：BP160/77mmHg，脉搏89次/分，体温37.7℃。呼吸和其余查体项目正常。结合珠蛋白，血糖，叶酸，维生素B12，铁蛋白，磷，镁，淀粉酶和脂肪酶均正常。凝血功能正常，血清蛋白电泳正常，免疫固定电泳未见单克隆的M蛋白。外周血涂片提示偶见反应性异形淋巴细胞。

（2）入院第2天行骨髓活检，病理结果提示三系造血正常的形态特征；染色体核型正常。流式细胞仪检测到一个小的克隆B细胞群（3%B细胞表达CD19+CD20+CD5-CD10-κ+）。免疫组化染色提示散在的T细胞，偶尔的B细胞和偶尔的多克隆浆细胞。大便中HP抗原，白细胞，轮状病毒，肠道致病菌和寄生虫卵检测均阴性。

（3）入院第3天，血细胞压积跌至24.5%。患者血型是O型，Rh阳性，抗体筛查阴性，直接抗球蛋白试验阴性。输注了2U的红细胞（辐照和少白细胞）。血细胞压积升至30.4%。之后患者出院。

（4）出院后两天，患者再次出现腹泻，3天后出现厌食，恶心，持续性上腹痛（疼痛评分7分），复发性黄疸，间或呕吐血丝。服用水杨酸铋剂后情况无好转。次日患者再次来到急诊。

主诉发热（T38.1℃），伴寒战和出汗。体格检查：BP179/92mmHg，脉搏90次/分，T37℃，呼吸频率和氧饱和度正常。腹软，上腹部轻压痛，无反跳痛或肿块。余查体均正常。患者解黑便，隐血试验阳性。

给予患者昂丹司琼和静脉补液治疗。在3.5h内，患者收缩压升至200mmHg，脉搏达到94次/分。体温升至38.1℃。给予吸氧，昂丹司琼和厄贝沙坦。腹部超声提示痕量腹腔积液和少量胸腔积液。患者再次被收入院。

抗核抗体（ANA）和双链DNA（dsDNA）检测阴性。入院第2天，肾血管超声检查未提示肾动脉狭窄。予以甲强龙（1g/d，静脉）和拉贝洛尔治疗。尿液细胞学检查显示红细胞管型，透明管型，草酸钙晶体，无恶性细胞。

病史特点

这位61岁的女性，持续4周上腹痛，腹泻和呕吐。之后出现关节痛，发热，贫血和急性肾损伤。粪便隐血阳性而上消化道内镜检查基本正常。既往有高血脂和胃食管反流疾病史，体检仅提示腹部轻压痛。

实验室检查提示进展性贫血，进展性肾功能衰竭，血AST和AKP水平升高，血清免疫电泳未发现单克隆蛋白，血清游离轻链比值升高。尿液分析提示蛋白尿和红细胞管型等急性肾小球肾炎的病征。RF弱阳性。ANA检测阴性，血补体水平降低（C4非常低，C3轻度降低）。贫血的评价与慢性病性贫血相一致。骨髓活检标本提示3%单克隆的B细胞（CD5-CD10-κ+）。

鉴别诊断

急进性肾炎（RPGN）：患者有腹痛，腹泻和呕吐，并出现RPGN（3个月内GFR降低>50%），诊断必然与引起RPGN的病因有关。

常见的有以下三大类疾病：抗肾小球基底膜（GBM）病（Goodpasture综合征）、寡免疫复合物或中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）介导的新月体性肾炎、免疫复合物介导的肾炎。

1、抗肾小球基底膜（GBM）病

基于该患者的腹部症状和临床表现很快可以排除此病。可以检测抗GBM抗体，但预计是阴性结果。

2、ANCA相关血管炎

是导致RPGN最常见的原因。该病包括肉芽肿性血管炎（之前称为“韦格纳肉芽肿”），显微镜下多血管炎（MPA），嗜酸性肉芽肿性血管炎（之前称为“Churg-Strauss综合征”）和寡免疫复合物新月体肾炎。

ANCA相关血管炎典型的累及肾脏和上下呼吸道，但也可以累及其他器官，包括皮肤，中枢神经系统，心脏和消化道。单独消化道累及的血管炎和溃疡很少见。应进行ANCA检测。如果结果阳性，可以避免行肾活检。

3、免疫复合物介导的肾小球肾炎

免疫复合物介导的肾小球肾炎可以分为正常补体水平和低补体水平两种。与正常补体水平有关的疾病包括IgA肾病和紫癜性肾炎（均由IgA介导的），纤维丝样肾小球肾炎（FGN）和免疫触须样肾小球肾炎（ITG）。

IgA肾病是肾小球肾炎最常见的病因，临床表现多样，可以是无症状的血尿和蛋白尿，肾病综合征甚至是RPGN。该患者可能是经典的腹型紫癜伴RPGN，但是没有出现在四肢躯干部位的特征性皮疹，但偶尔皮疹会在消化道和肾脏表现之后出现。这两种疾病都与非特异性的血清多克隆IgA水平升高有关，而该患者没有。可以通过皮肤活检，消化道活检或肾活检发现IgA沉积在小血管处而确诊。

FGN和ITG都是免疫球蛋白沉积性疾病。FGN是多克隆的，而ITG通常与单克隆球蛋白有关。FGN偶尔会导致低C3水平。

低补体水平的疾病包括许多激活补体替代途径的疾病，这将导致C3水平很低而C4水平正常。少数激活补体经典途径的疾病将会导致C4水平很低而C3水平正常或轻度降低。低补体水平的经典疾病有：系统性红斑狼疮（SLE），膜增生性肾小球肾炎，链球菌感染后肾小球肾炎，分流性肾炎，细菌性心内膜炎，内脏脓肿或其他感染，C3肾小球肾炎。

在本病例中患者没有链球菌感染后肾小球肾炎，感染性心内膜炎或其他感染的特点。虽然有贫血，肾损害和浆膜腔积液，但由于ANA和dsDNA阴性，该患者SLE的可能性也不大。

4、膜增生性肾小球肾炎

膜增生性肾小球肾炎是一组病理相同似但病因各异的疾病（见图1）。该患者的骨髓活检标本排除了骨髓瘤，但是异常的血清游离轻链比值仍提示单克隆丙种球蛋白病。

图1. 各引起膜增生性肾小球肾炎的疾病。

5、冷球蛋白血症

该患者C4水平很低，C3水平轻度降低，与补体的经典途径被激活的特点一致。很低的C4水平可以由冷球蛋白血症，SLE，先天性C4缺乏或C1酯酶抑制剂缺乏相关的遗传性血管性水肿来解释。该患者没有血管性水肿病史，并且该患者的年纪也不太可能出现先天性C4疾病。ANA阴性，SLE的可能性也不大。

冷球蛋白血症是一种激活补体经典途径的免疫复合物介导的肾小球肾炎，有三种类型，潜在的病因各异。

Ⅰ型冷球蛋白血症以IgM或IgG的M成分自身形成冷沉淀为特点。潜在疾病是典型的分泌免疫球蛋白的B细胞的肿瘤，如华氏巨球蛋白血症（淋巴浆细胞性淋巴瘤）或浆细胞多发性骨髓瘤。

Ⅱ型冷球蛋白血症以IgM或IgG的M成分具有对抗多克隆的IgG的类风湿因子活性为特点，也与淋巴浆细胞性淋巴瘤或多发性骨髓瘤，HCV感染和风湿性疾病有关。

Ⅲ型冷球蛋白血症以多克隆的IgM或IgG类风湿因子结合与多克隆的IgG上为特点，它倾向与感染有关，如HCV，HBV和HIV病毒感染。较少与感染性心内膜炎，SLE和其它风湿性疾病相关。

除了多发性骨髓瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤外，许多淋巴瘤都与冷球蛋白血症有关。对该患者应考虑检测冷球蛋白。但冷球蛋白血症能解释该患者的临床表现吗？除了低补体血症，冷球蛋白血症患者通常有肾脏疾病，皮肤受累的坏死性血管炎，关节受累和神经病变。该患者的低C4水平和RPGN表现与冷球蛋白血症一致，但是胃肠道受累却不常见。

其它线索

该病例还有一些其它特点：异常的血清游离轻链比值，骨髓中B细胞克隆性增生，RF弱阳性。这些异常是否具有临床意义？

血清游离轻链分析是检测分泌异常免疫球蛋白的B细胞克隆最敏感的方法。此外，骨髓标本的流式细胞分析证实存在一个小的B细胞群的克隆性增生，而没有浆细胞过多。该患者不符合多发性骨髓瘤或淋巴瘤的诊断标准。可能她患有意义未明的单克隆球蛋白血症和单克隆B淋巴细胞增多症，这两种疾病在老年人中相对常见，而与她目前的疾病无关。

其它考虑便是冷球蛋白血症，ITG，轻链沉积病（LCDD），重链沉积病（HCDD）或轻链重链沉积病（LHCDD）。B细胞克隆性增生和异常的血清游离轻链可能提示Ⅰ型或Ⅱ型冷球蛋白血症。RF阳性仅见于Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症。因此，只有Ⅱ型冷球蛋白血症可以表现为RF阳性和异常的血清游离轻链比值。该病例不典型的特点在于血清免疫电泳未检测出M蛋白，可能由于标本在室温下存放导致M蛋白作为冷球蛋白的一部分沉淀了。

病例总结

该患者表现为RPGN，低补体血症，异常血清游离轻链比值，RF弱阳性，骨髓中B细胞群克隆性增殖，最像Ⅱ型冷球蛋白血症。应检测冷球蛋白并进行肾活检。

治疗方案的讨论

冷球蛋白血症的治疗方案取决于患者的临床表现和相关疾病。大约20%患者在诊断时有肾病表现，30%患者在病程中出现肾脏并发症。

治疗冷球蛋白血症性血管炎的免疫抑制方法以大剂量糖皮质激素和环磷酰胺（CTX）为基础，这对于快速控制严重的疾病至关重要。冷球蛋白由B细胞克隆性扩增所产生，因此，在没有潜在的冷球蛋白血症病因的情况下，治疗方案可以直接针对抑制B细胞的克隆性扩增。

1、该患者接受了甲强龙1g/d连续3天的冲击治疗，之后序贯口服强的松并逐渐减量，血肌酐从2.4mg/dl降至0.9mg/dl，冷沉淀比容是3%。一周后，由于肌酐又升至3.7mg/dl，进行了4次血浆置换。

血浆置换可以从循环中清除冷球蛋白，因此打断了免疫复合物介导的冷球蛋白血症性血管炎的致病机制。血浆置换在危及器官的疾病和高粘滞综合症的患者中很有用。然而，血浆置换会导致反跳，在停止置换后冷球蛋白会生成增加。

对冷球蛋白血症很有前景的一个生物治疗方法便是通过利妥昔单抗（RTX）治疗减少B细胞生成。因此我们在静脉予以CTX1g后，给予了患者4个周期的375mg/m2/周的RTX治疗。患者的胃肠道症状改善，血肌酐水平改善至1.5mg/dl。

2、2个月后，患者双腿出现皮疹和皮肤紫癜伴有夜间盗汗，冷沉淀比容升至8%，免疫固定电泳提示IgM κ的M成分0.15g/dl。在予以一剂RTX（375mg/m2）后皮疹消失。但是患者仍持续有轻度的流感样症状。在接下来的3个月里，患者的血肌酐水平逐渐升至3.1mg/dl，全身乏力，疲劳和夜间盗汗的全身症状加重。

B细胞淋巴瘤是在混合性冷球蛋白血症患者中主要的肿瘤并发症，报道的发生率为5%-22%。该患者接受了PET-CT检查，没有发现淋巴结肿大或脏器肿大。重复骨髓穿刺活检标本也未发现淋巴瘤的证据，有B细胞缺失，后者与RTX治疗的特点相一致。

3、患者开始口服CTX（50mg/d）联合强的松（1mg/kg/d）治疗。症状有所改善，血肌酐也有所改善，波动于2.1mg/dl-2.5mg/dl之间。2个月后患者出现呼吸急促。心彩超提示射血分数降至39%（基线水平77%）。由于CTX是已知具有潜在心脏毒性的药物，因此经过讨论后停用CTX。

由于疾病存在持续活动性，全身症状和皮肤紫癜也有所反复，血肌酐水平升高，我们决定使用硼替佐米治疗。治疗方案由6个周期的硼替佐米构成（1.3mg/m2，第1天，第4天，第8天和第11天，每隔21天一个周期）。

3、在最初的两个疗程后，患者的全身症状缓解，腿部血管炎的损害也有改善，患者呼吸恢复至基线水平。经过降压药的调整，血压也得到良好控制。6个疗程的硼替佐米治疗结束后，患者的冷沉淀比容检测不到，血清肌酐水平降至2.0mg/dl，C3水平恢复正常，C4水平仍较低。硼替佐米的改善效应可能源于它对浆细胞的直接作用或可能是它的抗血管生成作用。

4、然后患者接受了每隔3个月一次RTX的维持治疗持续了1年，目前她接受着强的松5mg/d的维持治疗，生活质量良好。在最初起病的2.5年后，她持续还有少量的M成分（0.04g/dl）和少量可以检测到的冷球蛋白（冷沉淀比容1%）。贫血持续存在，间断予以促红细胞生成素，血红蛋白维持在10g/dl左右。

最终诊断

Ⅱ型冷球蛋白血症伴急性肾小球肾炎和肾脏血管炎；意义未明的单克隆B细胞群。

该病例的临床启示

这个病例给我们的一个启示点在于：即使患者的表现不符合经典的冷球蛋白血症的特征，并且缺乏一些如皮疹般关键的结果，但是这些特征会随着时间而表现出来，这个病例的关键在于在相对早期做出了正确的诊断。

低水平的异常蛋白可以保证分类意义未明的单克隆丙种球蛋白病，但是如果患者有如本病例中那样由异常蛋白所导致的异常如贫血或冷球蛋白血症，那么就要针对产生异常蛋白的克隆进行治疗，而不论这个克隆多么小多么少量。该患者将来可能会发展为明显的淋巴浆细胞性淋巴瘤。