临床综述

男性性腺功能低下诊断与治疗进展

2024-05-02 18:52:11

男性性腺功能低下是指由于机体无法产生生理浓度的睾酮与（或）正常数量的精子的临床症状。粗略估计，约有6%的美国人有雄激素缺乏，每年每500000人中有1人可以诊断为雄激素缺乏。

过去20年，男性性腺功能低下的诊断和治疗有了重要进步，包括找到性腺功能低下新的遗传因素、开发出敏感的睾酮分析和研发出可以方便使用和维持生理浓度的睾酮替代治疗等。哈佛医学院的Shehzad Basaria总结了男性性腺功能低下的病因、诊断和治疗，发表于4月5日Lancet在线版。

Basaria通过分析1970至2012年间的相关文献，总结如下：

男性性腺功能低下是下丘脑-垂体-性腺轴任何一个水平破坏所产生的临床症状。原发性性腺功能低下的睾丸病变导致血清睾酮浓度降低，精子发生功能受损，促性腺激素水平升高。继发性性腺功能低下血清睾酮浓度降低，精子发生减少，促性腺激素水平降低（图-1）。

许多先天性或者是获得性的疾病都可能导致原发性或者是继发性的性腺功能低下（详见表-1）。
图-1：下丘脑-垂体-性腺轴：A 正常，B 原发性性腺功能低下，C 继发性性腺功能低下

表-1：性腺功能低下的分类及病因

	先天性	获得性
原发性性腺功能低下	Klinefelter综合征、Y染色体微缺失、LH和FSH受体突变、强直性肌营养不良、隐睾	睾丸损伤和扭转、辐射、睾丸炎（腮腺炎相关）、烷化物化疗、酮康唑治疗、自身免疫性睾丸（机能）衰竭、隐睾、血色病、肝硬化、酗酒
继发性性腺功能低下	特发性促性腺激素缺乏、Prader-Willi 综合征、LH和FSHβ亚单位突变	高催乳素血症、垂体损伤、中风、感染（结核）、血色病、类肉瘤病、组织细胞增多症、血肿、镰状细胞病、头部创伤

男性性腺功能低下的诊断基于对症状和体征（表-2）、早晨低血清睾酮浓度（至少两次，使用可靠的评估方法，图-2）。需要注意的是，应当避免在患者的急性疾病、系统性疾病、进食障碍、误用药物和过度运动后诊断性腺功能低下。

疾病的初次评估应当筛查早晨血样中的总睾酮浓度，如果性激素结合球蛋白的浓度异常，则应检查游离睾酮（推荐平衡透析法）或可生物利用的睾酮（金标准是硫酸铵沉淀法）。如果男性不育，则还应进行精液分析。

进一步评估应检查促性腺激素并进行遗传分析以排除Klinefelter综合征。如果促性腺激素低于正常，则可考虑继发性性腺功能低下。催乳素和其他垂体激素、铁离子也应该检查，还应排除Cushing综合征。如果高催乳素血症伴随较多症状，则应行蝶鞍MRI排除糖尿病和代谢综合征（二者没有蝶鞍损害）。

此外，男性性腺功能低下的诊断还应排除其他可以影响血清睾酮浓度的情况，如使用鸦片类药物、糖皮质激素类药物、酮康唑等（详见表-3）。

表-2：性腺功能低下的临床表现

青春期前表现：	青春期后表现
睾丸体积<5cm³ 小阴茎隐睾嗅觉缺失（Kallmann综合征）阴囊低色素阴囊皱褶缺乏乳房发育类无睾症体毛减少声音尖细发际线低性欲减少骨量减少肌肉体积减少视野缺损（垂体损害）小前列腺	性欲减少自发性勃起减少睾丸体积减少乳房发育潮热骨量减少个子变矮或微小创伤骨折阴毛或腋毛减少刮胡子次数减少溢乳视野缺损肌肉体积减少活力、动力减少

表-3：影响性激素结合球蛋白浓度的因素

增加

减少

年龄

甲状腺功能亢进

高雌激素血症

肝脏疾病

HIV

使用抗痉挛剂等

肥胖

胰岛素抵抗和糖尿病

生长激素过多

甲状腺功能减退

糖皮质激素

雄激素

孕激素

肾病综合征

图-2：男性性腺功能低下的诊断流程

睾酮替代治疗只能用于治疗确诊性腺功能低下患者，目的是建立和维持第二性征、性功能、躯体结构和生活质量。这种治疗在一些患者身上禁忌使用，如前列腺癌和乳腺癌等（见表4）。

睾酮替代治疗有不同的制剂和用药方式，各种制剂的利弊见下表（表4）。临床医师应该根据患者的喜好、支付能力、可用性和成分特性来选择治疗方案。

表-4：睾酮替代治疗的禁忌证

禁忌证

·前列腺癌
·乳腺癌
·前列腺检查发现小结节或硬结（除非活检阴性）
·前列腺特异性抗原（PSA）>4.0μg/L.或者高危人群（非裔美国人、前列腺癌患者的一级亲属）PSA>3.0μg/L除外泌尿外科评价阴性
·红细胞压积>50%
·未治疗的睡眠呼吸暂停
·未控制的充血性心力衰竭

表-5：睾酮替代治疗方案及利弊

	用法	用量	监测时间	优点	缺点
酯类	丙酸睾酮	肌注	25–50 mg 2–3次/周	两次注射之间，中午	廉价、可以改善症状、可以自己给药	药代动力学不稳定（十一酸酯睾酮除外）、性欲和心情波动（十一酸酯睾酮除外）、注射部位疼痛、注射后咳嗽、红细胞增多症、凝血障碍患者不能使用
庚酸睾酮	肌注	5–100 mg 每周 /200 mg 每两周	两次注射之间，中午
环比酸酯睾酮	注射	5–100 mg 每周 /200 mg 每两周	两次注射之间，中午
十一酸酯睾酮	肌注	1000mg一次，6周1000mg，然后每10-14周1000mg	注射前10-14周
十一酸酯睾酮	口服	40-80mg，2-3次/天，进餐时	服药后3-5小时	方便	睾酮浓度不定，个体差异大，恶心，高DHT：T（双氢睾酮：睾酮）比，服药次数多
睾酮贴剂	透皮给药	4-8mg/天，夜间贴在上臂、背部或者大腿非受压部位	使用后3-12小时	方便，模拟昼夜节律，改善症状	由于出汗导致不黏，皮肤刺激达66%
睾酮凝胶	透皮给药	5-10g含1%的凝胶（50-100mg睾酮）/天，贴在非生殖器部位	治疗后1周，一天中的任何时候	方便，模拟昼夜节律，改善症状，皮肤耐受性好	可能沾到伴侣或孩子身上，皮肤刺激（<10%），双氢睾酮浓度高于生理浓度，需要遮盖用药部位。
颊黏膜睾酮	颊黏膜给药	30mg控释剂/12小时	使用前	改善症状可以达到生理水平	味觉改变，牙龈刺激（10-15%），每天2次
腋下睾酮溶剂	腋下给药	60-120mg 2%溶液腋下	使用后2-8小时	改善症状可以达到生理水平	皮肤刺激，红斑（5-7%)
睾酮片剂	皮下埋植	600-1200mg/4-6个月	更换前检测以调整剂量	改善症状	需要手术切开植入，可能导致感染、片剂挤出、纤维化
睾酮基质黏着贴剂	透皮给药	2片2*60cm³的贴剂贴在非生殖器部位（含4-8mg睾酮）	24小时后	方便	皮肤刺激（19%）

睾酮替代治疗的副作用包括：红细胞增多症、前列腺特性抗原升高（以及由此导致的前列腺活检）、对心血管及脂类的作用未知、睡眠呼吸暂停等。应此在治疗中应同时监测治疗效果和不良反应。治疗中常见监测项目见表6。

表-6：睾酮替代治疗的监测计划

一般检查	开始治疗后第3和第6个月评估药物的效能和副作用，如果稳定，则以后1年1次；检查药物成分特异性副作用
睾酮浓度	调整药物剂量使血清睾酮浓度维持在中等正常水平（根据当地实验室参考值）
直肠指检	没有资料证明小于40岁的青年男性可以从中获益； 40-49岁的非裔美国人、前列腺癌患者的一级亲属、PSA基线值浓度>0.6μg/L应当进行；基线值大于50岁的所有男性应当进行；治疗开始后3-6个月复查，以后1年1次；如果发现结节或者硬结则停止治疗。
前列腺特异抗原PSA浓度	大于40岁的男性都应测基线值；治疗开始后3-6个月检查，以后1年1次；如果PSA1年内增加>1.4μg/L或者增速每年增加0.4μg/L（如果有2年以上的资料可以计算，6个月时的值作为参考）则停止治疗并且进一步评估。
下尿路症状	如果患者主诉严重的症状或者国际前列腺症状评分（PSS）>19，则停止治疗并评估。
红细胞压积	检查基线值以排除睡眠呼吸暂停、低氧血症和血液疾病；开始治疗后3-6个月复查，以后1年1次；如果红细胞压积>54%则停药；如果升高后降低到正常，可以从小剂量重新开始治疗。
睡眠呼吸暂停	评估睡眠呼吸暂停的症状（打酣、白天嗜睡等）
骨密度	如果有指征（轻微创伤后骨折、骨质疏松、身高变矮等）检查骨-矿物质密度的基线值，并且每1-2年复查。

对于青年人器质性性腺功能低下来说，睾酮替代疗法利大于弊。但是睾酮替代治疗长期治疗的功效和风险尚不明确，特别是对于大于60岁病理性性腺功能低下的老年男性，睾酮替代治疗对其前列腺和心血管系统的影响更是未知。这些将构成未来10年的挑战，大型的随机对照临床试验将有助于解决这一类问题。