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术后肝脏肿瘤复发或与组织缺氧有关
2019-05-22 23:07:20


结直肠癌细胞缺氧结局

研究要点:

肝脏手术后,会形成一个促进侵袭性肿瘤复发的微环境。该部位的特征包括慢性组织缺氧并充斥骨髓来源细胞。在2013年11月18日在线出版的《外科学年鉴》(Annals of Surgery)杂志上,荷兰乌勒支大学的Inne H. M. Borel Rinkes等人发表了一项研究结果,该研究旨在评价组织缺氧与骨髓来源细胞对肝脏手术后微转移侵袭结局的作用。该研究表明,手术所致的肝脏组织缺氧可导致肿瘤细胞快速向具有高克隆及高转移形成能力的CSC未成熟形态去分化。该结果有助于对术后侵犯性局部肿瘤复发的现象进行解释,并提供了一种通过缺氧活化前药杀伤侵袭性CSC的可能治疗策略。

研究人员针对缺乏特定免疫系统组分的小鼠及经辐射后,缺乏所有骨髓来源细胞的小鼠,考察了造血细胞类型的作用。所用肿瘤细胞来自结直肠癌患者以及转移性肿瘤细胞系。对缺氧诱导的干细胞变化、标志物表达分化情况、克隆形成潜力及侵袭能力进行了评价。并针对携带患者来源的肝转移小鼠,考察了血管夹闭对肿瘤干细胞(CSC)特征的影响。

研究发现,免疫细胞与骨髓来源细胞并非手术治疗后,肝脏微转移侵袭结果的必要因素。与之相反,组织缺氧足以促进肿瘤侵犯,并加速转移结果。该结果与标志物分化快速丢失、CSC标志物表达及克隆形成能力增加有关。与之类似,对于局部缺血再灌注损伤肝叶所出现的转移也具有CSC特征。尽管众所周知,克隆形成CSC与对化疗的普遍抗性有关,但缺氧活化的前药替拉扎明可对其进行有效杀伤。

研究背景:

目前手术所致组织损伤与转移生长刺激间的关联机制仍不甚明确。由于血道转移及随后循环肿瘤细胞在相关器官微血管的寄居,结直肠肿瘤的转移部位一般是肝脏与肺部。相关实验模型系统得到的结果表明,因手术、局部缺血再灌注、化疗或放疗引起的肝脏组织受损可刺激发生肝脏转移。此外如局部缺血再灌注受损有限,结直肠癌肝转移患者进行手术切除后的病情控制显著较好。同理,有研究认为,为最大化降低手术引起的组织手术,通过术前治疗可能取得获益。对于转移性结直肠癌患者而言,肝脏部分切除与/或局部消融策略为目前唯一可能的根治性治疗手段。因此,有必要对肝脏损伤所诱发的肿瘤生长进行深入了解。

本文作者的既往研究表明,在局部缺血再灌注治疗或局部消融后,肝脏受损部位出现的微转移具有较强的侵袭性表型。作者发现,具有局部缺氧、感染特征的组织部位肿瘤生长速度加快,同时发现,该现象与缺氧诱发的血管生成无关。毫无疑问,组织缺氧与感染均为致癌条件。损伤部位受感染细胞及骨髓祖细胞(BMDPC)可通过分泌生长因子、细胞因子及基质重构酶,促进局部肿瘤细胞的生长与转移。此类细胞也可能在调节化疗抗性及抑制抗肿瘤免疫方面发挥作用。

损伤组织的一个特征是因组织血流减少引起的氧气缺乏(组织缺氧)。缺氧诱导因子(HIF)可刺激包括环氧化酶-2、一氧化氮合成酶及多种细胞因子在内的前炎症基因表达,从而促进组织炎症形成。反之亦然,HIF1的表达本身受到NFκB激活,NFκB为炎症基因表达的一个关键调节元件。缺氧也可通过促进肿瘤细胞去分化、侵犯及转移,直接影响到肿瘤细胞的行为,该过程与感染无关。缺氧对肿瘤细胞与基质细胞的影响似乎与缺氧相关的治疗抗性及肿瘤侵袭特性有关。