医学资讯 » 风湿 » 经典病例
临床表现
Dr. Robert L. Carruthers(神经科):
一名68岁男性因“突发性复视2天,伴恶心、呕吐、轻微头痛和走路不稳”就诊,闭右眼后复视消失;发病次日,患者因疲劳且站立时头晕而卧床,仍有恶心,但无呕吐。患者有肉芽肿性血管炎、慢性肾功能不全病史。就诊当日,患者扣纽扣时自觉左手无力、笨拙,肾病科医师发现其出现不良共轭凝视,因此转诊至麻省总院。
患者自述有轻微恶心和持续复视,两侧睁眼时复视图像一幅在上,一幅在右;无头痛、颈强直、畏光、眩晕、乏力、麻木、发热或寒战。患者因右眼白内障,视力进行性下降。
既往史:21个月前,患者曾被诊断为抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性小血管炎,肉芽肿性血管炎;该病由于快速进展的肾小球性肾炎而表现出鼻窦痛和肾功能不全,肾活检示新月体性肾小球肾炎;经血浆置换、甲强龙和环磷酰胺治疗后病情好转。11个月前,开始利妥昔单抗治疗。
患者血浆肌酐基础水平为5.4mg/dl(477μmol/l)。患者高血压、高胆固醇血症、冠心病史,多年前曾患脂肪性肝炎。
手术史:双侧腹股沟疝修补术、第3~6颈椎椎板切除和外侧椎体间融合术病史。
药物史:利妥昔单抗静脉滴注(每4个月),强的松(7.5mg/天),按需服用呋塞米、氨氯地平、美托洛尔、雷尼替丁、碳酸钙/维生素D、醋酸钙、碳酸氢钠、氨苯砜、奥美拉唑、促红细胞生成素和局部外用莫匹罗星钙乳膏。
过敏史:复方磺胺甲恶唑、辛伐他汀和硫唑嘌呤过敏史。
社会史:已婚;退休;中等程度饮酒;吸烟史,40包/年,5年前已戒烟;无吸毒。
家族史:无自发性免疫疾病或神经系统疾病的家族史。
体格检查:神情疲惫,但意识清醒。体温:37.2℃,血压:139/91mmHg,脉搏:91次/ 分,呼吸:18次/分,呼吸室内空气时血氧饱和度:93%。左侧上睑少有下垂,瞳孔和眼外肌运动正常。面对面检查自觉复视,垂直向较水平向严重;左侧上面部和下面部肌无力。左侧软腭抬升减少;伸舌、嗓音和听力正常。
左手屈曲位,左侧伸腕肌力4/5级(轻度下降),左侧指外展肌力4/5级;右侧肌力上肢正常。由于肌无力,左侧上肢轮替运动障碍;左侧小腿肌束震颤。足跖反射为脚趾屈曲,扇形展开。步态未评。血小板计数和凝血试验、肝功能检查正常,血糖、血钙、血镁、血磷、总蛋白、白蛋白、球蛋白、血氨均正常,其它检查结果见表1.
表1. 实验室检查结果*
变量 | 参考值 成人** | 求诊 | ||
| 第1天和第2天 | 第6天和第7天 | 第8天 | |
血液 |
|
|
|
|
红细胞压积(%) | 41.0~53.0(男) | 33.7 | 30.3 | 26.8 |
血红蛋白(g/dl) | 13.5~17.5(男) | 11.2 | 10.3 | 8.8 |
白细胞计数(/mm3) | 4500~11000 | 10400 | 11400 | 7400 |
白细胞分类计数(%) |
|
|
|
|
中性粒细胞 | 40~70 | 74 | 88 | 81 |
淋巴细胞 | 22~44 | 16 | 5 | 10 |
单核细胞 | 4~11 | 9 | 7 | 5 |
嗜酸性粒细胞 | 0~8 | 1 | 0 | 4 |
血小板计数(/mm3) | 150000~400000 | 177000 | 144000 | 113000 |
平均红细胞容积(μm3) | 80~100 | 98 | 97 | 100 |
红细胞沉降率(mm/hr) | 0~11 | 34 |
|
|
C反应蛋白(mg/l) | <8.0,炎症 | 11.1 |
|
|
钠(mmol/l) | 135~145 | 140 | 146 | 142 |
钾(mmol/l) | 3.4~4.8 | 4.1 | 3.6 | 3.5 |
氯(mmol/l) | 100~108 | 98 | 104 | 105 |
二氧化碳(mmol/l) | 23.0~31.9 | 27.9 | 24.2 | 22.9 |
尿素氮(mg/dl) | 8~25 | 79 | 75 | 77 |
肌酐(mg/dl) | 0.60~1.50 | 6.83 | 6.58 | 6.17 |
葡萄糖(mg/dl) | 70~110 | 105 | 154 | 131 |
磷(mg/dl) | 2.6~4.5 | 2.9 | 5.0 | 4.8 |
钙(mg/dl) | 8.5~10.5 | 9.2 | 8.0 | 7.6 |
乳酸脱氢酶(U/dl) | 110~210 |
|
|
|
铁(μg/dl) | 45~160 |
| 43 |
|
铁结合能力(μg/dl) | 230~404 |
| 219 |
|
铁蛋白(ng/ml) | 30~300 |
| 304 |
|
甲状旁腺素(pg/ml) | 10~60 |
| 222 |
|
1,3-β-d-葡聚糖(pg/ml) | <60 |
|
| <31 |
半乳甘露聚糖(OD值) | <0.5 |
|
| <0.5 |
ANCA | 阴性 | 核周染色(p-ANCA) |
|
|
髓过氧物酶抗体, ELISA法,(U) | 阳性,≥2.8 | 2.4(临界) |
|
|
IgG(mg/dl) | 614~1295 | 550 |
|
|
巨细胞病毒抗原血症检查 | 阴性 |
|
| 阴性 |
脑脊液 |
|
|
|
|
颜色(第4管) | 无色 | 无色 | 无色 | 无色 |
浑浊度(第4管) | 清澈 | 清澈 | 清澈 | 清澈 |
黄变(第4管) | 无 | 无 | 无 | 无 |
红细胞计数(/mm3) |
|
|
|
|
第1管 | 0 | 0 | 101 | 1015 |
第4管 | 0 | 0 | 1 | 34 |
白细胞计数(/mm3) |
|
|
|
|
第1管 | 0~5 | 4 | 18 | 54 |
第4管 | 0~5 | 6 | 22 | 36 |
白细胞分类计数(%) |
|
|
|
|
中性粒细胞 | 0 | 20 | 23 | 4 |
第1管 | 0 | 8 | 31 | 0 |
第4管 |
|
|
|
|
淋巴细胞 |
|
|
|
|
第1管 | 0 | 48 | 57 | 69 |
第4管 | 0 | 68 | 54 | 85 |
单核细胞 |
|
|
|
|
第1管 | 0 | 32 | 19 | 26 |
第4管 | 0 | 24 | 15 | 15 |
嗜酸性粒细胞 |
|
|
|
|
第1管 | 0 | 0 | 1 | 1 |
第4管 | 0 | 0 | 0 | 0 |
蛋白(mg/dl) | 5~55 | 42 | 65 | 99 |
葡萄糖(mg/dl) | 50~75 | 81 | 87 | 69 |
水痘—带状疱疹病毒,PCR检测 | 阴性 | 阴性 | 阴性 |
|
水痘一带状疱疹病毒的IgM抗体 | 阴性 |
| 阴性 | 阴性 |
抗李斯特菌抗体 | 未测及 |
| 未测及 |
|
JC病毒DNA,PCR法 | 阴性 | 阴性 |
|
|
单纯疱疹病毒1型和2型核酸,PCR法 | 阴性 | 阴性 |
|
|
隐球菌抗原 | 阴性 |
| 阴性 |
|
人疱疹病毒6型DNA,PCR法 | 阴性 |
| 阴性 |
|
巨细胞病毒DNA,PCR法 | 阴性 |
|
| 阴性 |
EB病毒DNA,PCR法 | 未测及 |
|
| 未测及 |
组织胞浆菌 | 未测及 |
|
| 未测及 |
性病研究实验室(VDRL)检查 | 无反应 |
|
| 无反应 |
肺炎支原体,PCR法 | 阴性 |
|
| 阴性 |
微生物 | 未见生物体; 无菌培养 | 未见生物体; 无菌培养 | 未见生物体; 无菌培养 | 未见生物体; 无菌培养 |
*:ANCA为抗中性粒细胞胞浆抗体;ELISA:酶联免疫吸附试验;OD:光密度;PCR:聚合酶链式反应;尿素氮单位转化为ml/l,乘以0.357;肌酐单位转化为mmol/l,乘以88.4;葡萄糖单位转化为mmol/l,乘以0.05551;磷酸单位转化为ml/l,乘以0.3229;钙单位转化为mmol/l,乘以0.250;铁和铁结合能力转化为mmol/l,乘以0.1791。
**:参考值受到如患者人群、实验方法等诸多因素的影响,麻省总院的参考值范围指未孕的健康成人,因此不适宜作为所有人群的参考。
Dr. Michael H. Lev(放射科):
头部MRI(图1.A)为患者因慢性肾功能不全,未使用含钆造影剂时的影像。液体衰减反转恢复(FLAIR)像显示轻度、散在的白质改变,主要位于脑室周围、皮质下区域以及中脑(右侧较左侧严重);这些改变与微血管病变相符。
Dr. Carruthers:入院第2天,患者体温升至38.6℃。血培养仍然显示无菌,给予万古霉素、头孢曲松、氨苄西林和阿昔洛韦治疗,行腰椎穿刺检查,脑脊液开启压力正常,其余检查结果见表1。
Dr. Lev:入院第3天,重行头部MRI检查(图1.B和C)。FLAIR像显示双侧皮质和皮质下新发、进展性、高密度的点状和线状病灶。一些弥散受限的病灶提示为脑梗塞,主要位于右侧扣带回、中央前回和中央后回,但右侧中脑、丘脑和放射冠,双侧壳核亦可见。
图1. 头部MRI检查,第1天(A)和第3天(B)的FLAIR像,第3天(C)、第6天(D)和第10天(E)的弥散加权序列如图。第1、3、6天的图像示非特异性白质改变和点状梗塞灶,提示血管炎(图1,A、C、D箭头处)。第10天的图像,在中段小脑水平示新发点状梗塞灶,符合血管炎改变(图E)。
Dr. Carruthers:给予患者甲强龙(1g/天)静脉滴注2天,开始进行血液透析治疗,抗梅毒螺旋体抗体检查阴性。入院第5天,患者开始对血透无反应,体温38.8℃,脉搏90~99次/分,呼吸频率40次/分,鼻导管吸氧时(氧流量4升/分),血氧饱和度92~94%。体格检查时,患者无应答,不能言语,向上凝视受损。动脉血气分析显示,pH值为7.52,;二氧化碳分压为34mmHg,氧分压为81mmHg。予以暂停血透,气管插管处理;患者转至神经重症监护病房;暂停糖皮质激素;B和C型肝炎病毒检测为阴性。
入院第6天,患者体温升至39℃,促甲状腺素水平正常,血、尿毒物检测为阴性。重行腰椎穿刺检查,脑脊液分析和其它检查结果见表1。痰培养见少量酵母菌群生长,血、尿和脑脊液培养仍为无菌。
Dr. Lev:后续头部MRI检查显示,沿皮质脊髓束,右侧桥脑出现一个新发点状病灶,弥散受限(图1.D);FLAIR像示小脑蚓部新发、弥散性高信号;旧病灶未见改变;头颈部磁共振血管造影未见狭窄或栓子。
次日,传统血管造影上未见颅内血管炎表现。胸、腹和盆腔CT显示肺不张和胆结石,但未见胆囊炎。
Dr. Carruthers:经胸超声心动图未见赘生物表现;眼科检查未见血管炎或病毒感染表现;血培养无细菌、真菌和分枝杆菌生长;HIV病毒抗体,伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、汉氏巴尔通体(Bartonella henselae)和五日热巴尔通体(Bartonella quintana)的IgG和IgM抗体检查均为阴性;更换血透留置导管;开始给予左乙拉西坦治疗。
入院第8天,患者神智不清,体温38.4℃,清晨皮质醇水平正常,东部马脑炎病毒(eastern equine encephalitis virus)和西尼罗病毒(West Nile Virus)的IgG和IgM抗体血液检查阴性,尿组织胞浆菌抗原检查阴性,其余检查结果见表1,开始给予丙戊酸治疗。
Dr. Lev:第10天,头和脊柱MRI(图1.E)显示小脑多个新发点状梗塞灶,不似微出血;旧病灶未见改变;脊髓正常。
Dr. Carruthers:第11天,患者出现全身性肌束震颤,给予甲强龙(250mg,每6小时)静脉滴注。与家属协商后,开始姑息治疗,拔除气管插管。
入院第16天,患者死亡,进行尸检。
鉴别诊断
Dr. John L. Niles:我是患者的管床医生。患者最初的诊断为ANCA相关性血管炎,符合肉芽肿性血管炎;治疗较为激进,目标是挽救肾功能和防止肾衰。诱导治疗包括环磷酰胺、大剂量糖皮质激素和血浆置换。维持治疗包括低剂量的环磷酰胺和逐渐减量的强的松;患者对硫唑嘌呤的副反应较大;最后用利妥昔单抗联合强的松作为维持治疗。本次入院前6个月,患者已经停用环磷酰胺;肾功能稳定,肌酐水平约为6.0mg/dl(530 μmol/l);患者无不适症状直至本次入院。
我们最初的鉴别诊断包括疾病复发和感染,也考虑到了其它的可能性。患者与活动性ANCA相关性血管炎的临床特征消失,血中未测及B细胞。ANCA相关性血管炎常累及脑膜和周围神经,罕见中枢神经系统的累及。
因此,我认为患者最大的可能为感染;但实验室检查未发现感染,也不支持血管炎复发。为阻止进行性的神经功能恶化,患者被给予大剂量糖皮质激素激进性治疗。
Dr. Nagagopal Venna(神经科):我也是患者的床位医生。患者68岁,入院后10天内神经系统症状快速进展;起初为垂直向复视,左侧上睑下垂,恶心、呕吐,步态不稳和头痛;随后,由于下运动神经元损伤出现左侧面部和软腭的麻痹,上运动神经元损伤出现左上肢无力。患者在肾功能透析期间,神经系统功能迅速下降,无应答、无言语、向上凝视受;左腿先出现肌束震颤,继之全身肌束震颤。
上述神经功能异常定位于脑干。上睑下垂和垂直向复视,进展至向上凝视受损,都将病灶指向了中脑吻端背侧的Cajal间质核、内侧纵束的吻端间质核、后联合以及左侧动眼神经。面肌麻痹提示桥脑被盖的面神经损伤,左上肢无力为右侧脑桥基底部的皮质脊髓束损伤。软腭麻痹的病灶位于延髓的疑核。患者无应答、无言语的状态提示为网状结构激动系统和中央脑桥皮质延髓束的广泛损伤。全身性的肌束震颤并非源自大脑-脑干的功能障碍,可能与肾衰竭和透析相关的代谢因素有关。
尽管患者的初始症状提示为多发性颅内病变,但其它异常症状的快速出现说明该病为中脑、脑桥和延髓軸內的多发性病灶,临床症状与MRI检查结果吻合。影像学也显示小脑、丘脑、基底节和大脑皮质的广泛损伤,但这些病灶未有临床表现。Dr. Lev,您对影像学结果有何看法?
Dr. Lev:尽管不能用钆对比剂增强,对检查硬脑膜和软脑膜病变、以及肉芽肿病所致的脑实质点状增强的敏感性降低,但MRI提示血管炎病理,蝶鞍或漏斗区无增厚,无窦状结构炎,未见头颈部的颅外疾病。需要注意到,血管炎的中枢神经系统影像表现多样,如远端血管的节段性狭窄、无增强或增强下点状梗塞、或合并这些表现。
Dr. Venna:系列MRI上可见逐步、快速进展的多处局灶性缺损和对应区的弥散受限,这是缺血的特征。脑梗塞病灶主要位于椎基底动脉的穿通支,也见于颈动脉的浅支和深支。这些特征,再加上磁共振血管造影上中等和大动脉显影正常,提示为广泛小血管病变。此外,脑脊液中淋巴细胞增多,蛋白水平增高,也提示为小血管炎。FLAIR像示脑干和小脑蚓部的局部病灶周围出现融合的高强度信号,提示这些部位的血管病变已致液体通过血脑屏障渗漏。
脑血管炎
脑血管炎是ANCA相关性血管炎的罕见并发症。然而,该患者有急性神经系统症状但无脑血管炎的明显表现,因此必须考虑和排除其它病因,尤其要考虑具有脑血管炎表现的疾病。
机会性感染
由于患者有脑血管炎和慢性免疫功能抑制,我们应该考虑影响血管的机会性感染而引起的脑膜炎,尤其是真菌和结核性脑膜炎,曲霉菌、毛霉菌、球孢子菌病、波氏假阿利什霉菌和结核杆菌感染可以侵袭动脉壁,引起血管炎、血栓阻塞和多发性卒中。隐球菌性脑膜炎常见于免疫功能抑制的患者,但较少引起卒中且易于诊断,脑脊液隐球菌抗原阳性可确诊。
由于脑膜炎主要影响脑底的脑池,因此感染性脑膜炎引起的脑梗塞,好发于脑干和基底节的穿通动脉(符合本病例)。提示为感染的特征性表现有:脑脊液葡萄糖水平降低,通常提示为感染;鼻旁窦感染(神经系统外的感染灶)提示为毛霉菌病;肺和淋巴结的病损则提示为结核。但是,缺乏上述特征性表现并不能排除感染的可能性。
当腰椎穿刺取得大量脑脊液时,当从C1~C2穿刺取脑脊液时,脑脊液真菌和结核分支杆菌的重复培养,更易发现这两种微生物阳性。若患者居住或旅行至球孢子菌流行地区时,应检查脑脊液中的补体结合性抗体。本患者,多次脑脊液培养为阴性;脑脊液葡萄糖水平多次检查均为正常;白细胞计数起初为正常,继而淋巴细胞轻度增多,胸部CT未见相关异常;因此不太像感染的表现。
免疫功能低下伴水痘—带状疱疹病毒感染的患者,可有脑膜炎和广泛性脑血管炎,有时还出现多发性脑白质炎;该病与免疫功能低下患者的卒中(发生于大动脉)明显不同。中枢神经系统的水痘—带状疱疹病毒感染,可无皮肤症状,因此需要排除该病。
本患者病程急性期的脑脊液水痘—带状疱疹病毒聚合酶链反应(PCR)为阴性,不太像该病。对于因水痘—带状疱疹病毒性血管炎而迁延不愈的患者来说,脑脊液PCR检查可能为阴性,但水痘—带状疱疹病毒的抗体检查应该呈阳性。病程早期给予该患者阿昔洛韦,是较为适宜的治疗。
单核细胞增生性李斯特菌(Listeria monocytogenes)感染与免疫缺陷有个团,可引起脑干脑炎,因此还应考虑此病。然而,脑干脑炎常见于免疫正常人群,亚急性脑膜脑炎或多发性脑脓肿好发于免疫功能低下的患者。单核细胞增生性李斯特菌感染的患者罕见脑梗塞,此病菌的血和脑脊液培养为阴性,也排除了此诊断。
脑血栓也可能引起患者的症状。由于多次血培养为阴性、超声心动图未见赘生物,排除了细菌性心内膜炎。非感染性心内膜炎与系统性红斑狼疮有关,后者可引起Libman–Sacks心内膜炎和瓣膜血栓,但罕见于ANCA相关血管炎的患者。
JC病毒感染引起的反应性进行性多灶性脑白质病变(Progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)亦在鉴别诊断之列,因为长期的免疫抑制状态,尤其是利妥昔单抗的使用,令患者易于感染此病毒。有报道,PML患者可见小脑和脑干的异常;但PML还有其它特征性的体征,如MRI可见多发性融合病灶(多数位于白质),弥散加权成像上无异常,脑脊液中无炎症表现。本例患者的表现与PML不符,且脑脊液PCR检查未发现JC病毒,因此不似该诊断。
由于脑膜血管性梅毒易引起穿通动脉(尤其是脑干)的闭塞性动脉内膜炎和相关脑膜炎,因此也应考虑。然而,此病与药物引起的免疫抑制状态或ANCA相关血管炎无特殊关联,血清和脑脊液抗螺旋体抗体检查阴性,排除了此病。
棘阿米巴引起的脑炎是免疫抑制的罕见并发症,以肉芽肿性脑炎、血管炎和脑膜炎为特征;该病必须由有经验的病理医师在脑活检标本中发现阿米巴滋养体才能确诊。过去5年来,组织PCR测试的发展也有助于该病的诊断。
肉芽肿性血管炎引起的脑血管炎
与肉芽肿性血管炎直接相关的神经系统并发症,包括周围和中枢神经系统症状,可引起多种表现。周围神经系统症状最常见,以多数单神经炎(mononeuritis multiplex)、远端对称性多发性神经病变(distal symmetric polyneuropathy)和多发性颅神经病变为特征,本质原因为小血管炎。由于肥厚性硬脑膜炎(Hypertrophic pachymeningitis)引起的脊髓缺血性血管病或脊髓压迫症,可影响脊髓。
局灶性或弥散性肥厚性硬脑膜炎的患者,可引起颅内症状,如头痛、颅神经麻痹或脑水肿。肉芽肿性垂体炎是尿崩症的病因;眼眶、鼻腔、鼻旁窦的肉芽肿可侵袭邻近的脑结构;偶尔,肉芽肿病损只表现为脑内病灶。本患者表现出的脑血管症状较为罕见,可能是由于脑底肉芽肿阻塞了动脉。脑静脉窦血栓和皮质静脉血栓亦罕见。
肉芽肿性血管炎以坏死性的肉芽肿为特征,主要影响小、中等动脉,可引起多发性脑梗塞。脑血管炎可导致蛛网膜下腔和颅内出血。尽管本病例中临床表现、MRI和脑脊液结果异常并非为肉芽肿性血管炎的特异性表现,但符合血管炎性脑梗塞。脑血管炎是肉芽肿性血管炎晚期的常见并发症,好发于系统性疾病控制不良的患者;然而,亦可见于无系统性疾病的患者,这种情况可以理解为免疫抑制治疗控制系统性疾病后,血管炎从中枢神经系统中逃逸出来。
肉芽肿性血管炎在无感染病因的情况下,脑和脑膜活检可见肉芽肿和坏死性血管炎;本病例极为可能是该诊断。
MRI上与小梗塞灶相邻的、脑干和小脑蚓部的融合性高信号,并不寻常。可能的解释为肉芽肿性血管炎通过血脑屏障从炎症微血管床中渗漏出来,该机制与已报道的一例后部可逆性白质脑病综合征相似;病程中的重度高血压与该机制有关。另一个解释为桥脑中央髓鞘溶解症,这与血液透析有关。
Dr. Tracey A. Cho(神经科):我在重症监护室内会诊过该病例,我的鉴别诊断为肉芽肿性血管炎或机会性感染相关的血管病变。由于患者ANCA水平下降、有其它稳定的系统功能障碍、发热,所以我和其他组员觉得机会性感染的可能最大,然而未发现感染病因;我们停用了糖皮质激素;由于怕感染也未用环磷酰胺。虽然尸检也未必能提供有用的信息,但我们还是建议做尸检。
临床诊断
感染引起的脑血管病变或肉芽肿性血管炎。
Dr. Nagagopal Venna的诊断
肉芽肿性血管炎引起的脑血管炎。
病理讨论
Dr. Matthew P. Frosch(病理科):
尸检显示新月体肾小球肾炎已愈,神经系统外未见活动性感染,血和肺培养未见感染。
脑重1448g,外观无异常。右侧上丘附近可见一个小软脑膜脂肪瘤(最大直径为0.4cm),可对应相应的影像学发现(图2.A)。脑干见多发性小的针状病灶,病灶组织软化,正常解剖结构边界模糊(图2.B)。由于怀疑感染,下段中脑切片后进行微生物学、组织学和病原超微结构的分析。
脑干的显微镜检显示从中脑至延髓,整个脑干长度均可见多发性小血管中心型炎症病损(图2.C);病损可见与灰质和白质中,无解剖界限;虽未见全部性坏死,但病损较重,丧失髓鞘纤维和神经元等正常组成。炎症浸润以CD68-阳性巨噬细胞为主(图2.D),CD3-阳性T细胞较少,未见B细胞;邻近脑区无小胶质细胞激活或反应性胶质细胞增生。
小脑可见类似脑干的病损。多处皮质和深部灰质结构,如壳核、苍白球外侧部和丘脑背内侧核可见大量病灶和软脑膜淋巴细胞浸润,但硬脑膜未见病灶。为评估感染病原(包括罕见的革兰氏阳性杆菌Tropheryma whipplei菌、分支杆菌和汉氏巴尔通氏体Bartonella henselae),做了多种染色。
戊二醛固定中脑组织后,进行电镜检查,未见病毒颗粒、细胞内芽孢杆菌或阿米巴。
考虑到患者之前有肉芽肿性血管炎的诊断,缺乏感染病原,累及肉芽肿性血管中心性病灶的炎症,我们认为尸检结果更像是累及中枢神经系统的肉芽肿性血管炎。肉芽肿性血管炎常累及周外神经系统或颅骨、颅神经、硬脑膜;但少数患者确有脑实质损伤的证据。活动性病灶常与ANCA检查阳性强相关;但有报道进行性中枢神经系统和硬脑膜病变的患者,血清学检测为一直为阴性。尸检中病灶处无坏死,可能与患者入院期间进行了治疗有关。
除了上述炎症病灶之外,桥脑底部中线处有一处边界清晰的脱髓鞘病变(图2.E),但轴突保存完整(图2.F)。该处病灶与脑内其它病灶不同,缺乏炎症细胞,与血管病变无关,只是选择性的侵袭了髓鞘;这些改变可诊断为桥脑中央髓鞘溶解症。桥脑中央髓鞘溶解症也称为渗透性脱髓鞘综合征,后者更好的解释了病损的原因;尽管并无低钠血症被快速纠正(常见的病因)的病程记录,该病更像是在病程晚期时由其它病损而引起。
图2. 尸检的神经病理学结果。大体检查下,右侧上丘可见一小块脂肪,符合脂肪瘤(A,箭头处)。上段延髓的横切面示右侧背外侧延髓的小而破坏性的病损(B,箭头处)。显微镜检显示血管中心性炎症病灶,累及黑质;炎症细胞可见神经黑色素(neuromelanin),提示神经元被破坏(C,圆圈处;苏木精-伊红染色)。炎症浸润以CD68-阳性巨噬细胞为主(E,CD68免疫过氧化物酶染色)。桥脑基底部中线处存在脱髓鞘改变(E,Luxol Fast Blue特殊髓鞘染色和苏木精-伊红染色),但轴突保存(F,神经微丝蛋白免疫过氧化物酶染色)。
Dr. Nancy L. Harris(病理科):对这些讨论还有问题吗?
Dr. Andrew J. Cole(神经科):该患者活检有可能确诊吗?
Dr. Frosch:小脑活检的标本可能也包含了尸检所见的病损,在缺乏感染的证据下,我们诊断为血管周围肉芽肿病变,与肉芽肿性血管炎一致。但不幸的是,未能检测到病原体,不能最终确诊。
Dr. Harris:利妥昔单抗可以通过血脑屏障,但在脑脊液中的浓度仅为血液中浓度的0.1%。是否有可能,利妥昔单抗抑制了全身的病变但未能防止中枢神经系统的再次病变?
Dr. Niles:利妥昔单抗的靶点是B细胞,这是产生抗体引起本病之细胞的前体细胞。所以中枢神经系统内存在的利妥昔单抗不能预防病变的复发。
Dr. Cho:如果活检显示为肉芽肿性动脉炎,你会开始用环磷酰胺吗?
Dr. Niles:我们用糖皮质激素很激进的治疗该患者,但似乎无效,这在ANCA相关性血管炎的患者中很少见。如果我们认为是ANCA相关性血管炎引起了本病,可能会加用环磷酰胺。
Dr. Venna:类似这种病例,有用肿瘤坏死因子抑制剂的吗?
Dr. Niles:一项大型的临床试验显示,依那西普(Etanercept)作为肉芽肿性血管炎的维持治疗无效。
解剖诊断
1. 多发性肉芽肿性病变,与脑内肉芽肿性血管炎一致。
2. 桥脑中央髓鞘溶解症。