经典病例

过早燃尽的生命—CANDLE综合征

2024-04-30 00:35:51

最近一份刊登在Rheumatology上的病例报告报道了一例非同寻常的疾病。该病例出现在一个近亲结婚的欧洲家庭，夫妇俩共生育了两胎。第一胎男孩，因为不明原因的周期性发热、反复关节炎和皮肤结节，于10岁的时候不治身亡。该病例报告重点报告了第二胎，即男孩的妹妹的情况。

该女孩出生胎龄为41周+，出生体重3015g，未发现先天性异常的情况。

5个月时开始发病，以反复发热、皮疹起病，皮疹呈全身性紫色丘疹和结节，伴有双眼睑浮肿；

3岁时患了肺炎，出现肝脾肿大、甲状腺功能减低和口周水肿；

4岁时疾病进展出现全身大小关节(双膝和双手受累严重)的活动性关节炎，1年后跟腱受累，引起踝关节挛缩；

8岁时出现广泛脂肪代谢障碍、肌肉萎缩和脱发；

9岁时并发胰岛素抵抗型糖尿病、巨噬细胞活化综合征和胰腺炎，出现癫痫持续状态(全面强直-阵挛发作)；

10岁时癫痫加重，头颅MRI检查示蛛网膜下腔出血和脑水肿。

实验室检测

ESR>170mm/h，AST 143U/L，ALT 68U/L，甘油三酯高达70.2mmol/L，游离T411.0pmol/L，TSH 5.68mIU/L，HbA1C 高达10.1%。坚持补充铁剂的情况下，顽固性小细胞低色素贫血(MCV 65.2fl，Hb 5.7g/dL)。

8岁时的头颅CT提示：双侧基底节区和额顶颞叶皮层下存在高密度钙化影(如下图)。

骨髓穿刺活检提示：骨髓增生活跃，未见恶性细胞或非典型增生细胞。皮肤活检示：白细胞破碎性血管炎。肝活检示：肝脏脂肪变性伴门静脉及其周围、肝细胞周围纤维组织增生。CIAS1基因检测未发现异常。

治疗

使用环孢素A、沙利度胺和各类生物制剂(阿那白滞素、依那西普、托珠单抗、卡纳单抗canakinumab)无效。使用甲强龙冲击治疗也不能控制病情进展。该女孩过完10岁生日后的第二周，因为重症胰腺炎复发，后相继并发糖尿病酮症、败血症和多器官衰竭，最后于ICU离开人世。

死后为确定诊断，在美国马里兰州国立肌肉关节皮肤病研究所的Goldbach-Mansky教授协助下检测PSMB8基因(c.224C>T)，确诊为CANDLE综合征。

讨论

CANDLE综合征，又称非典型慢性中性粒细胞与脂肪代谢障碍性皮肤病和高温综合征，是一种近几年才被报道出来的发生在婴幼儿时期的自身炎症性疾病。以往的描述认为，该病主要以回归热、紫癜样皮损、脂肪萎缩起病，也有出现明显缺氧性基底节钙化的病例。

然而，该病例在以往认识的基础上，还并发糖尿病，而且颅内不仅仅出现基底节钙化，还伴有额叶、顶叶、颞叶皮层下的广泛钙化。这些表现拓展了我们对CANDLE综合征的认识。

目前已经报道了PSMB8基因突变引起免疫蛋白酶体缺陷而出现的3种临床表型不同的综合征：CANDLE综合征、JMP综合征(中文名：关节挛缩、肌肉萎缩、小细胞性贫血和脂膜炎相关肌营养不良综合征)和NNS(中文名：中条-西村综合征)。

这3种疾病的临床表现虽有一些重叠如皮疹和脂肪萎缩，但也有明显区别。此例患者早期出现了明显的踝关节挛缩，这原本应该是JMP综合征的特征性表现。

Goldbach-Mansky教授等曾对9名CANDLE综合征患者进行了临床表现、遗传及免疫特征的研究，认为所有患者均存在γ-IFN介导的自身性炎症应答，所以IFN可能成为治疗这类疾病的靶点。