用药管理

抗生素合理用药与ICU患者临床结局

2024-05-06 14:54:57

在重症监护病房（ICU）工作的临床医生常会遭遇一个进退两难的棘手问题：使用抗生素治疗危重症严重感染患者的同时，又要尽量减少耐药菌的出现及其传播。

而延误ICU抗生素合理用药（即基于体外化验检测针对病原体使用敏感药物）与医院死亡率的增加息息相关。延误用药的最重要风险因素之一，就是之前抗生素用药史，特别是既往90天内的用药情况。

既往抗生素用药史促进了耐药菌定植和继发感染，这使得制定初始抗生素选择方案变得困难重重，因此增加了抗生素合理用药发生延误的可能。此外，抗生素用药时间延长看起来是危重症患者出现耐药菌感染的最重要诱发因素。

因此，IUC临床医生必须仔细权衡两个问题：一是抗生素用药需满足现在所救治患者的需求，二是兼顾ICU其他患者可能暴露于该抗生素治疗患者诱发的耐药菌感染。

华盛顿大学医学院Kollef博士和圣路易斯大学药学院Micek博士对该问题进行了述评，指出临床医生须平衡抗生素合理用药管理与ICU患者临床结局两者之间的关系。该文章于2014年10月发表在JAMA上。

最近，来自美国疾病预防与控制中心的一份报告指出，全球耐药菌日益增多的问题愈发严峻，这意味着耐药菌感染成为影响公众健康的最严重威胁之一。

10月期JAMA杂志上发表了一篇文章，Oostdijk等开展了一项整群随机分组交叉试验，旨在研究ICU病人预防性应用抗生素的两种用药方式，即选择性口咽净化（SOD）和选择性消化道净化（SDD），两组分别纳入研究对象5881例和6166例。

两种用药方式都用到了含多粘菌素、妥布霉素和两性霉素B的组合方案。SDD组还给予4天疗程的静脉抗生素预防性给药，用到了广谱的头孢菌素。研究者认为这两种给药方式均是选择性用药，旨在抑制消化道潜在病原体的过度繁殖。

每月对呼吸道和肛周取样培养，进行时点患病率估计。结果显示，SDD比SOD在肛周拭子革兰阴性耐药菌感染率显著降低（分别5.6％和11.8％；P＜0.001）。然而，随着时间的推移，SDD（7%/月）比SOD（4%/月）出现肛周携带氨基糖苷类耐药的革兰阴性菌率显著增加。SDD和SOD对患者住院死亡率等临床预后指标影响没有差异。

值得注意的是，该研究也存在一些局限性。首先，该研究在荷兰进行，而荷兰同其他欧洲国家相比，其发生抗生素历史耐药率相对较低。因此，在耐药菌定植率比荷兰高的地方，若常规使用SDD或SOD可能会增加ICU患者抗生素耐药性的发生。

这项研究发现，SDD用药期间患者肛周氨基糖苷类耐药菌携带率增加，这一结果与该研究小组前期研究相似，即证实使用SDD随着时间的推移会出现头孢他啶耐药。

出现对多粘菌素耐药需引起极大关注，因为该药是作为治疗耐药菌感染的最后用药品种。事实上，包括欧洲在内的世界各地报道出现耐多粘菌素的革兰阴性菌感染日益增多，有研究认为该现象与SDD用药方式有关。此外，令人格外担忧的是出现了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌，这些病原体可能对所有可用抗生素品种都耐药。

该研究存在的另一个缺陷就是缺乏既不使用SDD又不使用SOD的对照组。排除使用对照组的理由似乎与该荷兰研究小组前期的一项研究有关，这项前期研究结果显示，使用SDD和SOD组与安慰剂组相比，死亡率有所下降。

若要证实SDD和SOD与死亡率之间存在相关性，还需对年龄、性别、疾病严重程度、插管状况和基础病等因素校正，进行事后随机效应Logistic回归模型分析。

直观地说，常规使用SDD和SOD潜在最重要的局限性在于，尽管这些干预措施可以预防院内感染、降低抗生素用药的继发性需求，但同时也会极大地增加ICU抗生素药物的整体使用率。

目前已经十分明确一点，即抗生素使用率增加与耐药菌增加之间存在相关性，尤其是在ICU。鉴于这两者在ICU的重要关联性，未来研究有必要尝试探索非抗生素类药物和非药物的方法用来预防感染、降低耐药菌的出现。

目前，正在开展着大量的研究，旨在尽早识别出感染病原体并改善其相关抗生素的敏感性。这样的技术进步有助于为治疗感染提供一种新的策略，在做到尽量合理化使用抗生素的同时，又同时尽量减少不必要的抗生素用药。

这些方法包括使用分子生物学技术（如聚合酶链式反应-电喷雾电离质谱法和MALDI-TOF法[基质辅助激光解吸电离飞行时间]）和先进的自动化显微镜检测技术，用来识别细菌菌种、抗生素耐药基因，并通过利用直接标本接种于4-6小时内使用特定抗生素杀灭细菌。

及时、准确地查明导致感染的病原体，可避免长时间经验性用药治疗（该方法常用来治疗危重症患者，以尽量覆盖可能感染的病原谱），并通过定量识别病原体停止用药阈值进而缩短抗生素用药时间。这些技术正在进行开发中，预计将在接下来5至7年可供常规使用。

最近，宏基因组方法已证实抗生素耐药基因的数量有所增加，尤其是接受SDD后肠道菌群中出现携带对氨基糖苷类耐药的基因。

目前，逐渐兴起了一些探索性方法，可预防潜在的院内感染，并通过维持肠道微生态减少出现耐药菌的可能。有研究证实，对ICU患者选择性使用益生菌，可降低ICU获得性感染发生率，如呼吸机相关性肺炎和艰难梭菌相关性腹泻。

另外，新型疫苗、单克隆抗体和宿主免调节剂的研制也颇具发展前景，这些新技术旨在预防和治疗ICU患者感染的同时，又尽量降低对宿主体内菌群微生态环境的影响。更进一步来讲，应试图通过研发新型抗生素药物联合非抗生素策略，用来预防和治疗严重感染，以期优化既有利于患者预后又便于抗生素管理两方面的平衡。

Oostdijk等的这项研究是该领域另一项重要研究代表，着眼于对ICU病人使用肠道和口咽部净化时，明确局部预防性抗生素用药的最佳方式。尽管该领域已存在大量相关研究，但是临床医生仍不明确SOD和SDD的最佳使用方式。

对于目前美国而言，SOD似乎是预防危重病人出现病原菌过度繁殖的一个更为合理的用药方式，待多中心研究证实SDD对抗生素耐药背景率更高的医院具有整体效益，方可在美国开始使用SDD。