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来那度胺与抗CD20抗体合用使CLL患者生存期延长一倍
2019-07-17 18:47:38

一系列临床试验显示,复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在以来那度胺与一种抗CD20抗体合并治疗时,与单独使用来那度胺治疗相比其生存期延长一倍。在加入两种单克隆抗体中的一种之后,平均总生存期从来那度胺单药治疗的20个月增加到5年之久。

与来那度胺单独用药相比,合并用药改善了缓解率、治疗失败时间(TTF)和总生存期,休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的医学博士Thompson在欧洲血液学协会会议上报道了这一结果。

“我们观察到来那度胺加奥法木单抗或利妥昔单抗有相似的结果,”Thompson表示说。一组亚群患者有高度持久的缓解,甚至在停止治疗之后。我们未来要关注的是来那度胺与更强效CD20单克隆抗体的合并用药及来那度胺加一种CD20单克隆抗体再加其它新型治疗药物的合并用药。

“合适患者的选择非常重要。理想的治疗情况尚未确定。来那度胺与利妥昔单抗合并用药做为初始治疗的研究正在进行之中。”CLL会引起T细胞深远的功能缺陷。来那度胺体外研究表明,该药物对CLL细胞没有直接毒性,而是对微环境和免疫系统有多效作用。这款药物能增强T细胞介导及NK细胞介导的CLL细胞破坏,Thompson表示说。

支持来那度胺与CD20单克隆抗体合并用药的基本原理有几条。临床前研究显示,来那度胺可增强利妥昔单抗诱导的抗体依赖细胞毒作用及抑制CLL细胞CD20的反应。证据还表明,利妥昔单抗预处理可以降低与来那度胺相关的肿瘤耀斑反应。

考虑到抗CD20抗体与来那度胺合并用药增加的成本和复杂性,Thompson与同行审查了一系列评价来那度胺单独用药及其与利妥昔单抗或奥法木单抗合并用药的2期临床研究结果。他们的目的是确定在免疫调节剂来那度胺中加入一种抗体之后,患者是否可以获得一种实实在在的收益。

这项分析包含了137名复发/难治性CLL患者:44名患者以来那度胺单药治疗,59名患者以来那度胺与利妥昔单抗合并治疗,34名患者以来那度胺与奥法木单抗合并治疗。基线特征对比显示,三项试验招募的患者仅仅在之前治疗方法的数量上有差别:来那度胺单药治疗患者有4种,合并用药患者有2种。

缓解率分析显示,合并用药方案与来那度胺相比有显明收益。之前用过两种或更少治疗方案与使用更多治疗方案相比,突变与未突变疾病相比,氟达拉滨敏感与难治性患者相比,可以观察到其它的显著性差异。根据多变量分析,来那度胺与抗CD20抗体相比,客观缓解率优势比增加4.27。

来那度胺单药治疗的平均TTF大约是8个月,而合并用药增加到16至17个月。缓解的质量明显与TTF有关,因为获得完全缓解的患者与达不到完全缓解的患者相比有更延长的TTF(平均约3年)。就TTF和IGHV突变而言,多变量分析证实了合并用药在风险方面有良好的效果。

分析还帮助确定了哪些患者不能从合并用药中获得收益。“我们发现,氟达拉滨难治性疾病及17P缺失患者合并用药的治疗失败时间很短,”Thompson表示说。“有两种不利因素的患者其平均治疗失败时间不超过5个月。”

以来那度胺合并一种CD20单克隆抗体治疗的患者与使用来那度胺单药治疗的患者相比,存活时间明显更长。来那度胺单药治疗患者平均生存20个月,相比之下,来那度胺与利妥昔单抗合并治疗患者平均生存58个月。在平均40个月的随访之后,来那度胺与奥法木单抗合并治疗组的平均生存期尚未获得。与TTF数据一致,氟达拉滨难治性疾病及17P缺失患者的生存期明显恶化。

多变量分析显示,合并治疗与生存期风险42%的降低有关,存在IGHV突变的患者也有类似的结果。17p缺失和β2-微球蛋白水平升高对生存期有负面的影响。

所有三种方案与大量的血液学毒性有关,在80%多的患者中,毒性严重程度达到3/4级。一半的来那度胺单药治疗或来那度胺与奥法木单抗联合治疗患者出现3/4级的非血液学毒性、伴有或未伴有明确感染的主要嗜中性白细胞减少性发烧。

而使用来那度胺与利妥昔单抗合并治疗的患者其毒性发生率明显较低。在回答听众的问题中,Thompson承认合并治疗的安全性及有效性需要细致的患者筛选和监控。