指南共识

2014年重症甲型H1N1流感诊疗建议

2024-05-08 06:45:53

概述

2009年，美国由甲型H1N1流感病毒所致的死亡病例导致超过18500例，而全球的死亡病例估计约为美国的15倍。

基于从2009年H1N1流感中获得的经验，来自密歇根大学医院外科危重症和创伤科的Napolitano博士在2014年4月的JAMA上发表了一篇文章，对本年度流感季节中有重症疾病风险的H1N1流感患者提出了一些诊疗建议。现将内容编译如下。

在季节性流感期间，老年人的住院和死亡风险最高，相比而言，在2009年H1N1流感期间，许多危重症患者为年轻人或中年人。其他显著的危险因素为病态肥胖和妊娠，包括产后早期。

2009年H1N1流感期间危重症病例的主要特征为重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS），往往于就诊后快速发生，常导致病程延长和较高的死亡率。

自2009年以来，H1N1流感病毒在全球范围内持续传播，并导致重症疾病，但直到本季，它才在美国传播开来，使得流感相关住院、重症疾病、重度ARDS和死亡的发生率再度上升。这一年，65岁以下成年人中经实验室证实的流感相关住院和死亡有超过60%与H1N1相关。

自2009年以来，未检测到流行的H1N1病毒株与疫苗病毒株之间有显著的抗原改变。年轻人和中年人易于感染病毒的部分原因可能是其流感疫苗的接种率较低和缺乏对H1N1流感病毒的交叉免疫力，而老年人因此前曾接触过抗原相关病毒而获得了交叉免疫力。

临床特征

尽管大部分H1N1流感病毒感染者不会进展为重症疾病，但一旦发生，病情往往迅速恶化。典型的临床表现为流感样症状，包括突然发热、咳嗽、流涕和肌肉疼痛。起病约4-5天后可出现病情恶化，表现为低氧血症、休克和多器官功能衰竭。

建议进行血流动力学和氧饱和度监测，以便迅速给予气管插管和复苏。值得注意的是，60%需要非侵入性通气治疗的患者最终需接受气管内插管。

需要插管的H1N1流感患者发生快速进展的病毒性肺炎和重度ARDS（PaO2/FIO2 <100）的风险较高。H1N1流感病毒感染进展至重症疾病的机制主要为肺部对病毒产生强烈的炎症（有时候为出血性）反应。多种因素可能影响ARDS的严重程度，包括作为触发因素的呼吸道H1N1病毒感染、人体的炎症反应（个体差异非常大）和继发性细菌性肺炎。

尽管从理论上讲皮质类固醇激素可以减轻炎症诱发的损伤，但也可导致持久的病毒复制、继发性革兰阴性菌和真菌性肺炎及较高的死亡率；因此，对于流感和相关ARDS的特定治疗，应避免使用皮质类固醇激素。

已报道可同时合并社区获得性细菌性肺炎，特别是金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、肺炎链球菌或化脓链球菌。应给予经验性广谱抗生素治疗以覆盖上述病原菌，一旦获得下呼吸道细菌培养的明确结果，应适当调整抗生素。

ARDS和呼吸系统以外的器官功能衰竭

现代ARDS治疗的核心是低潮气量的肺保护性通气策略，以及增加呼气末正压/平均气道压的肺开放通气策略。尽管给予了包括保守输液疗法的标准ARDS治疗，H1N1流感相关的ARDS仍可导致重度低氧血症和明显的肺顺应性异常，在部分患者中还可出现常规ARDS治疗策略的失败。

因此，对于临床医师，很重要的一点是应尽早考虑将疑似H1N1流感病毒感染的插管患者（特别是出现重度低氧血症的患者）转诊至能提供更高级抢救手段如体外膜氧合（ECMO）的医疗中心。

抢救策略应用于极危重症患者，以减轻缺氧，改善心肺血流动力学，但是否能降低死亡率尚不清楚。这些方法包括俯卧位、ECMO、神经肌肉阻滞剂、吸入一氧化氮和肺复张术。俯卧位和ECMO似乎与重度ARDS死亡率降低相关，但研究结果并不一致。这些策略需要丰富的经验和资源，报道的获益主要局限于转诊中心开展的试验。

约30%的重症H1N1流感患者即便给予充分的补液仍可发生感染性休克和顽固性低血压，可能需要给予大剂量血管加压药。感染性休克伴发的低血压可导致急性肾损伤，可能需要给予持续性肾脏替代治疗。其他少见的重度并发症，如流感相关脑病、脑炎、心肌炎和心包炎，可能是H1N1流感病毒感染呼吸道诱发炎症后的继发性组织损伤。

其他并发症包括肌炎和横纹肌溶解，伴肌酸磷酸激酶水平升高。在部分重度ARDS病例中，可出现血栓栓塞性并发症（有些可致命），包括原发性肺栓塞和深静脉栓塞，因此对于高危患者，应给予全身性抗凝治疗。

H1N1流感相关ARDS和危重症患者长期入住ICU很常见，且临床改善率很低，部分患者需要接受数周至数月的机械通气和重症支持治疗。

流感检测和抗病毒治疗

在流感季节，对于病因不明的呼吸衰竭或ARDS患者，应通过气管内吸取或支气管肺泡灌洗液采集下呼吸道标本（上呼吸道标本可能阴性），利用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）方法检测流感病毒RNA。与RT-PCR方法相比，抗原检测试验（流感快速诊断试验，免疫荧光检测）可产生假阴性结果。

目前尚缺乏来自随机临床试验的可靠证据来指导重症流感患者的抗病毒治疗。然而，旨在降低病毒载量的抗病毒治疗可能可以减轻炎症反应，对重症流感患者的观察研究显示，如早期开始抗病毒治疗，可以有部分临床获益。到目前为止，奥司他韦耐药H1N1流感病毒的检出率仍较低。因此，建议在获得检测结果前应尽可能地给予经验性奥司他韦治疗。

重症成人患者肠内给予标准剂量奥司他韦的吸收良好。住院患者给予较高剂量奥司他韦的获益并不优于标准剂量，但奥司他韦的最佳剂量和疗程仍未确定。

由于流感病毒的复制可能持续，因此连续收集下呼吸道标本进行RT-PCR检测可能有助于确定治疗疗程和感染控制策略的持续时间。重度免疫抑制患者（如造血干细胞移植受者）因持久的病毒复制而更有可能发生奥司他韦耐药H1N1流感病毒感染。

对于有肠内给药禁忌或奥司他韦耐药病毒感染的患者，肠外给予神经氨酸酶抑制剂如扎那米韦静脉制剂可能使其获益。对于接受肾脏替代治疗或ECMO治疗的患者，需要调整抗病毒药物的剂量。奥司他韦治疗期间出现治疗失败或临床状况恶化可能是由急性肺损伤进展或其他流感相关ARDS并发症引起的，而与奥司他韦耐药的发生可能关系不大。

严格遵循流感预防和控制策略可以避免医疗保健相关性流感。所有医疗卫生工作者应每年接种流感疫苗。对疑似和已确诊的流感患者应进行隔离，并采取标准的飞沫防护措施。在进行雾化操作时，应佩戴N95防护口罩或更高级的呼吸防护用具。

未来的方向

重症流感患者临床治疗的关键问题包括：（1）如何识别病情可能恶化的患者；（2）最佳的抗病毒治疗方案是什么及何时停止；（3）免疫调节剂及其他辅助治疗的作用如何；（4）ARDS抢救治疗策略的疗效如何？通过正在进行的观察性研究和电子健康档案数据可能可以更好地识别危险因素。

然而，只有通过前瞻性收集高质量的临床数据和生物标本才能获得最佳认识，例如在流感期间采用标准化治疗的ICU中开展随机临床研究并且建立与公共健康监测数据之间的联系。

全国性和国际性临床研究网络—包括ISARIC（国际重度急性呼吸系统和新出现的感染联盟）、InFACT（国际急症治疗试验论坛）、USCIITG（美国危重症和损伤试验组）和PREPARE（欧洲防备再度流行的平台），正在探讨一种经设计改良的新方法，能够检验多种治疗方法（包括新的药物）、在不同地区和国家间入组患者、实施有利于最可能有效的治疗方法的随机分配方案，以及在流行间期征募患者。

通过这些努力还能为新的甲型流感病毒（H5N1和H7N9）或其他新发的危及全球公共健康的病毒所致的重症感染患者的临床治疗提供有用的信息。