肢端硬化

肢端硬化综合征又名系统性硬皮病、进行性系统性硬化。本病为结缔组织的一种弥漫性病变，其特征为炎症性、纤维性和退行性变化伴血管病变。主要累及皮肤(硬皮病)、滑膜以及一些内脏器官(如食管、肠道、心、肺、肾等)。本病病因尚不清楚，目前多数认为PSS可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。

病因

本病病因尚不清楚，目前多数认为PSS可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。归纳起来涉及以下几个方面：

1.遗传和环境因素：本病有明显家庭史，可能与HLA-DR3、DR6、C4null等基因有关。

2.结缔组织代谢异常：本病有广泛的结缔组织病变，成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高，并发现纤维连接素基因有突变，致结缔组织代谢异常而导致PSS的发生。

3.感染因素：许多患者发病前常有急性感染，如鼻窦炎、咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热等。在患者的横纹肌和肾脏中曾检出副黏病毒样包涵体。

4.细胞因子：很多细胞因子可对胶原成分的表达起调节作用。如TGFβ不仅对细胞外基质有较强的调节作用，还可影响其他细胞因子，包括IL-1β、TNFα1、PDGF、碱性成纤维细胞生长因子等。

5.免疫异常：在PSS患者体内可测出多种自身抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssR-NA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等)，并见B细胞数增多，体液免疫明显增强，CIC阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症，部分病例常与系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、舍格伦综合征等并发而形成重叠综合征。

预防

1.注意保暖，避免受凉，戒烟酒，按摩、蜡疗、透热理疗等。

2.上腺皮质激素只对早期皮肤水肿和肌炎有效。

3.闭疗法普鲁卡因150mg加入5%葡萄糖溶液500ml中，静滴，每日或隔日1次，逐渐加大普鲁卡因剂量，但最大量不超过1g/d，10～15次为1疗程。

4.体阻断药酚苄明10mg，口服，每日3～6次;或酚妥拉明25mg，口服，每日2～3次，可缓解血管痉挛及肢端疼痛。

5.疫抑制剂硫唑嘌呤50mg，每日2～3次;或秋水仙碱0.5～1mg/d。

6.分子右旋糖酐500ml，静脉滴注，每日1次。可改善肢端循环，促进溃疡愈合，但有肾损害者忌用。

7.参或复方丹参注射液4ml/d，分1～2次肌注，或6～8ml加入输液中静脉滴注。

8.对症治疗。

检查

根据1980年美国风湿病学会制订的PSS分类标准：凡具备以下1个主要指标或2个次要指标可以诊断为PSS。

1.主要指标：近端硬皮，有对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚，紧硬，类似病变也见于整个四肢、面、颈、躯干(胸腹)。

2.次要指标：

(1)上述皮肤改变仅限于手指。

(2)指端可凹性瘢痕形成或指垫变薄。由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失。

(3)肺底部纤维化：无原发性肺疾患者双肺底部出现网状线索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。

当PSS患者出现蛋白尿、高血压或氮质血症时可诊断PSS肾损害。但不少患者，尤其在疾病早期，常无明显肾损害表现而被漏诊。对PSS患者应该结合临床表现、肾动脉造影及肾活检，以提高肾损害的诊断。

实验室检查：

1.尿液检查蛋白尿血尿及颗粒管型。

2.血液检查部分病例血中可找到狼疮细胞，血沉正常或轻度升高;蛋白电泳约半数患者丙种球蛋白升高;血BUN、Scr升高，血尿素氮>25mg/dl，Ccr下降;血浆肾素水平升高。

3.免疫学检查：

(1)类风湿因子(RF)：1/3PSS患者RF阳性。

(2)ANA：70%PSS患者ANA阳性。

(3)抗Scl-70抗体：为弥漫型PSS的标记性抗体，见于50%～60%的患者。

(4)抗着丝点抗体：为局限型PSS的标记性抗体，70%～80%的局限型PSS患者抗着丝点抗体阳性。

(5)抗核仁抗体：30%～40%PSS患者该抗体阳性，弥漫型PSS阳性率高。

(6)抗核糖核蛋白抗体(抗RNP抗体)和抗SS-A(Ro)抗体有时阳性。

其他辅助检查：

1.肾活检：肾活检是评价PSS患者肾损害的重要途径。组织学上将肾损害分为急性和慢性两种形式，为评价肾损害的严重性和分型提供了帮助。急性病变(动脉黏液样水肿、小动脉纤维素样坏死、肾小球毛细血管内血栓以及肾梗死)总是见于急性少尿型肾衰，多数提示病情严重。慢性非活动性病变(动脉内膜硬化、肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化)提示患者为急性肾衰后遗的肾功能损害。

中度的慢性病变通常见于病程长、慢性经过或以肾功能不全和轻度蛋白尿伴或不伴轻度高血压为特征的病情稳定者。有些无临床肾病病史的患者，这些非活动性病变仅在尸解时才被发现。

2.肾活检指征：PSS患者肾活检指征有限，而且没有明确定义。对于PSS、狼疮性肾炎和混合性结缔组织病患者的鉴别，肾活检具有相当大的价值。PSS伴急性肾功能衰竭患者，如不能明确诊断为PSS肾脏危象，而且又无法排除间质性肾炎等疾病所致，可通过肾活检而明确诊断。由于PSS患者肾脏病变不能从临床和其他实验室资料来估计，因此肾活检可为PSS的预后提供有用的资料。

进行性系统性硬化症

3.肾脏病理：PSS患者肾脏病理学改变的实际发生率很难确定，估计在58%～100%。PSS患者肾脏的解剖特征随肾血管损伤的时间长短和严重程度不同而不同。PSS急性肾功能衰竭伴或不伴严重高血压的患者，肾脏大小是正常的，这是因为肾损害发生迅速的缘故。急性肾衰患者肾表面呈细颗粒状或平滑，但在原有慢性病变基础上发生急性肾衰时，肾表面则表现为粗颗粒状。急性肾衰时肾呈鲜红色，肾皮质有大量瘀点、瘀斑和小的楔形出血或淡黄色梗死区。有些病例，皮质梗死病灶非常多且互相融合，使皮质表面呈花斑样。轻度慢性肾功能不全的患者，肾脏有轻微缩小，皮质表面呈细小颗粒状，颜色苍白或呈褐色。

(1)动脉组织学改变：PSS患者肾血管组织学改变的主要病变部位在小叶间动脉和小动脉。血管病变可分为急性和慢性。急性血管病变有以下两种类型：一种为内膜增殖呈黏液水肿样，该类型主要影响较大的动脉。另一种为纤维素样坏死，主要影响小动脉。这些病变可能是局灶性的，也可能是全身性的。

①急性期：黏液水肿性内膜增殖首先出现在小叶间动脉，少数出现于小弓形动脉，大弓形动脉和叶间动脉常不被累及。血管受累的典型病变为同心圆状黏液水肿性内膜增生，细胞相对少见，管腔变狭窄。内皮细胞水肿，局部脱落，内膜基质松散，苏木精-嗜伊红染色基质呈轻度嗜碱性或透明，三色染色黏液样基质呈透明或淡蓝色。基质中存在少量拉长的肌内膜细胞，这些细胞呈螺旋式同心圆状排列，即所谓“洋葱皮”样结构。

有些动脉黏液样基质内含有嗜碱性粒细胞、嗜品红的小簇纤维蛋白样物质，这些物质对纤维蛋白染色呈阳性反应。数量不等的纤维蛋白沉积在狭窄的管腔，狭窄的管腔常充斥淤积的红细胞，碎片红细胞沉积在深层内膜基质，这为微血管病性溶血性贫血参与本病发病机制提供了形态学依据。

血管中层变薄扩展，围绕扩张的内膜，血管外径增加，三色染色法显示血管中层轻度硬化。外膜改变不明显，有些可观察到外膜轻度纤维化，可见极少量的单核细胞。PSS患者肾脏超微结构改变报道较少。与光镜下所观察到的黏液样内膜增殖一致，急性小叶间动脉损害的超微结构呈同心圆样线状排列，具有中等电子致密度。小叶间动脉的血管中层变薄，仅有1～2层细胞，其中部分肌纤维萎缩，内质网肿胀，吞噬体增多。外膜超微结构无明显改变。

②慢性期：慢性动脉损害因管腔致密同心圆状的内膜纤维弹性组织增生而变狭窄，不存在黏液水肿性内膜增生。增生的纤维弹性组织在三色染色下呈深蓝色，说明存在丰富的基质。血管中层一般正常或轻度硬化，具有正常厚度，无急性动脉损伤时所见的扩展现象。外膜改变不明显。

超微结构检查可见慢性动脉损害表现为内膜增厚，增厚的内膜由致密的同心圆状的肌内膜细胞层组成，肌内膜细胞被内膜基质构成的致密带、增厚的弹性组织膜以及胶原蛋白束所分隔。

血管中层可见轻度增厚的环绕肌纤维的基底膜套。外径50～15μm的小动脉较少出现黏液样内膜增生。PSS小动脉主要表现为纤维素样坏死，既内皮细胞和中层肌纤维肿胀、坏死，强嗜酸性纤维素样物质占据血管腔和内膜，受累血管严重狭窄或堵塞;偶见少量多形核白细胞、淋巴细胞浸润于受损血管内膜或附集于血管壁。此为PSS血管损害的第2种特征性病变。

(2)肾小球：

①急性期：严重PSS患者急性期肾小球损害表现各异。部分小球毛细血管内可见纤维蛋白血栓，呈节段性或小球性分布。这些部位毛细血管内常见红细胞淤积和内皮细胞肿胀变性。偶见轻度毛细血管内或系膜区细胞增多。急性梗死区肾小球出现部分或完全坏死。PSS肾脏危象患者，球旁细胞可出现增生。

②慢性期：PSS慢性期肾小球病理改变为肾小球硬化，可见血管内凝血、肾小球局部缺血、肾小球毛细血管壁增厚等。电镜观察可见肾小球基底膜增厚，可有轻度、不规则的足突融合

(3)肾小管和间质：PSS患者肾小管和间质的改变取决于血管和肾小球损伤害的分布、严重程度和病程。急性血管损伤时可见皮质坏死灶，出现间质水肿和淋巴细胞浸润，集合管内可见红细胞、白细胞和脱落的小管上皮细胞。在慢性损害部位，可见轻到重度的小管萎缩、少量淋巴细胞浸润和间质纤维化。

PSS患者肾小球和血管免疫荧光检查呈多种多样的改变。与组织学改变相似，血管损伤的免疫荧光染色通常是局灶性的。急性损伤时，内膜可见IgM、C3和纤维蛋白原强阳性，也可见IgG、IgA、C1q和C4沉积。慢性血管损伤，可见少量IgM和C3沉积，但无纤维蛋白原沉积。肾小球和肾小管的病变与动脉一样，染色最深、最普遍的是IgM和C3。少数情况下可见IgG、IgA、C1q和C4沉积。

4.X线检查：系统型患者往往显示牙周膜增宽;食管、胃肠道蠕动消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变;指端骨质吸收;两肺纹理增粗，或见囊状改变;软组织内有钙盐沉积阴影等。