全血细胞减少

全血细胞减少

全血细胞减少症又名再生障碍性贫血(再障),是骨髓造血功能衰竭所导致的一种全血减少综合征。

病因

(一)发病原因  

约50%~75%的病例原因不明为特发性,而继发性主要与药物及其他化学物质、感染及放射线有关。现择要分述于下:  

1.药物

药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型:

①和剂量有关,系药物毒性作用,达到一定剂量就会引起骨髓抑制,一般是可逆的,如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞,因此发生全血细胞减少时,骨髓仍保留一定量的多能干细胞,停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞,并且也作用于非增殖周期的干细胞,因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外,苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。

②和剂量关系不大,仅个别患者发生造血障碍,多系药物的过敏反应,常导致持续性再障。这类药物种类繁多,常见的有氯(合)霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查,半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍,并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障,氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环,其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关,它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶,导致DNA及蛋白质合成减少,也可抑制血红素的合成,幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的,一旦药物停用,血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应,引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月,也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。这类作用往往是不可逆的,即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者,对氯霉素的敏感性增加。  

氯霉素是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物。氯霉素与再障发病有密切的相关性,其实际危险性为l/2万~1/3万,比未接触者高l0~20倍。国内多因素分析研究资料表明,发病前1年或半年内有服用氯(合)霉素史者,发生再障的危险性分别为对照组的6倍或33倍。美国医学会药物副反应登记处的资料显示,50%的人用该药后38天内发病。临床有两种类型:     

(1)可逆性骨髓抑制:

主要是红系造血受抑,可出现血红蛋白、网织红细胞减少,血清铁增高,幼稚红细胞浆及核中出现空泡,线粒体中可染铁积聚。铁动力学研究显示,血浆铁半衰期清除时间延长,骨髓放射性铁摄入减少,肝脏摄取量增加,8天后循环中红细胞放射性铁仍未出现,证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑。  

(2)不可逆性再障:

1950年报道首例氯霉素所致再障。该病起病隐袭,于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量、用药时间及给药途径无关。氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟,对mRNA形成有竞争性抑制作用,可使线粒体内蛋白合成受损,特别是铁络合酶合成受损,并可抑制CFU-GM生长。更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化,损伤干细胞的基因结构而导致再障。也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感。  

2.苯:在工业生产和日常生活中,人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛的接触机会。苯具有挥发性,易被吸入人体,在接触苯的人员中血液学异常者较常见。其中:贫血占48%,巨大红细胞增多占47%,血小板减少占33%,白细胞减少占15%。在工作环境较差的制鞋工人中,全血细胞减少占2.7%。严重苯中毒可致再障,近年来国内报道较多。上述中毒表现可在接触苯数周至数年后发生,说明个体间苯中毒的易感性差异较大。有关专家建议,苯作业中蒸气浓度的合理限量应为8h内接触量低于10ppm。20世纪初已发现苯及其衍生物(如三硝基甲苯、六氯化苯等)对骨髓具有毒性作用,其毒性作用主要由各种分解产物所引起,尤其是P-苯基奎宁可显著抑制较分化祖细胞RNA及DNA的合成,并导致染色体异常。  

3.病毒性肝炎 1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA)。一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%~0.9%,在再障患者中的构成比为3.2%~23.9%,80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起,少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致。Hagler将HAAA分为两型:  

(1)A型:起病急,病情重,平均年龄20岁,肝炎和再障发病间期平均10周左右,生存期11周左右,HBsAg(-),约占90%。  

(2)B型:起病缓,病情轻,多在慢性肝炎基础上发病,肝炎和再障发病间期平均6.4年,生存期2.9年,HBsAg可(+),约占10%。  

HAAA的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关,病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体、病毒损伤骨髓微环境、肝脏解毒功能减退等,在HAAA发病过程中也起一定作用。  

4.放射线 放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的,具有剂量依赖性,并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感,致死或亚致死剂量(4.5~10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障,而极少引起慢性再障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤,这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量。长期接触小剂量外部照射,如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道指出,在短期接触放射线后数月至数年可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子,影响DNA的合成,其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。能引起再障的药物见表2。           

5.免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等,患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。  

6.遗传因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病,有家族性。贫血多发现在5~10岁,多数病例伴有先天性畸形,特别是骨骼系统,如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等,皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高,染色体异常发生率高,DNA修复机制有缺陷,因此恶性肿瘤,特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。  

7.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)PNH和再障关系相当密切,20%~30%FNH可伴有再障,15%再障可发生显性PNH,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH,而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障,而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞,都可称谓再障-PNH综合征。  

8.其他因素 罕有病例报告,再障在妊娠期发病,分娩或人工流产后缓解,第二次妊娠时再发,但多数学者认为可能是巧合。此外,再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。  

(二)发病机制  

再障发病机制极为复杂,目前认为与以下几方面有关。  

1.造血干细胞内在增殖缺陷是再障主要发病机制,依据如下:  

(1)再障骨髓中造血干细胞明显减少:干细胞集落形成能力显著降低,异常干细胞可抑制正常干细胞功能。Scope等应用抗CD34及抗CD33单克隆抗体对15例不同严重程度AA患者及11例正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)进行双色免疫荧光染色,通过荧光活化细胞分选术(FACS)检测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量,发现AA患者CD34 细胞较正常人减少68%。 

(2)SAA患者DNA修复能力明显降低:用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。  

(3)部分经免疫抑制剂治疗有效的病例:在长期随访过程中演变为克隆性疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性非淋巴细胞白血病。Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年,上述晚期克隆性疾病的发生率高达57%。  

(4)这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞:体外实验也证明再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。  

(5)应用3种X-连锁基因(磷酸葡萄糖激酶基因、次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因、用M27β探针检测的DXS255):检测再障发现11.1%~77%的病例为单克隆造血;Josten等用M27β探针测36例女性AA患者,仅l例其全血细胞表现为单克隆型。Kamp等联合应用PGK、H β RT及M27H 3个探针检测了19例AA,18例可进行克隆性分析,其中13例(72.2%)患者为单克隆型。进一步对其中4例进行了研究,分离纯化其髓细胞及淋巴细胞,二者均为单克隆起源,表明累及了早期干细胞。Tsuae等亦联合应用PGK、MBPRT及M27H 3个探针检测了20例儿童AA患者,18例可进行克隆性分析,其中2例(11.1%)粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源。AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖,可能反映造血干细胞池的耗竭,出现严重骨髓衰竭。  

(6)未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成功。  

2.异常免疫反应损伤造血干细胞

再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善,此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据。异基因BMT治疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活。大量体外实验证明,再障患者T淋巴细胞(主要是CD8 T细胞亚群)与造血功能衰竭密切相关,在急性再障T淋巴细胞常被激活,可抑制自身及异体祖细胞集落形成。Zoumbos等证明,再障患者T4/T8比例倒置,T8细胞活性增加,这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用。Gascon测定15例再障Tac 细胞,其中11例增高,Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于“预激活状态”。Mentzel等分析9例再障患者,发现γδ-T细胞亚群表达δTCSl表型明显增加。Blustone等认为γδ-T细胞尤其是δTCSl-T细胞增高可能对造血起抑制作用。再障患者血清干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及白细胞介素-2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高。患者骨髓细胞中IFN-γ基因表达增强,个别再障患者体内可检测到抑制自身造血祖细胞生长的抗体,干细胞抑制因子(SCI)RNA转录水平显著增高。Plantanias等发现,对免疫治疗有效的再障患者,体内IFN-γ明显减少,体外以抗体中和内源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM产率成倍恢复。登革热病毒感染后释放IFN-γ,引起淋巴毒反应,使干细胞受损而出现再障。

Shinjinakai等用PCR检测23例再障单个核细胞中细胞抑制因子的基因表达,发现IFN-γmRNA在再障患者中有明显表达,且与输血无关。转化生长因子(TGF-β)是生理性造血负调节的核心因子,对造血前体细胞起可逆性的抑制作用,其特点是选择性地抑制依赖IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化。近年来认识到许多白细胞介素参与造血过程,有的起CSF辅助因子的作用,有的则本身有集落刺激因子活性。Nakao等检测17例再障,发现10例IL-1显著减少,其中9例为SAA。部分再障患者IL-2显著增加,部分患者IL-3(SCF)明显减少。近来国外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受体的单抗治疗再障的报道。自然杀伤细胞(NK)可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长,人体NK细胞还具有产生IL-2/IFN-γ、IL-1及CSF等多种淋巴因子的能力。Yashhiro等检测12例再障外周血NK细胞活性减低。上述结果说明再障发病与免疫机制有一定关系,但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实,说明再障并非经典的自身免疫性疾病,异常免疫反应只是再障发病因素之一。  

3.造血微环境支持功能缺陷

造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子,起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用。目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷,但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低。

中国医学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞萎缩、脂肪化、CFU-F减少,急性再障较慢性再障损伤更严重。多数体外试验表明,再障骨髓基质细胞生成造血生长因子(HGF)并无异常,AA患者血及尿中红细胞生成素(EPO),粒-巨噬细胞系集落刺激因子(GM-CSF),粒细胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬细胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成减少。有研究证实AA患者造血干/祖细胞,尤其是BFU-E对EPO、EPO+IL-3及EPO+SCF反应性明显低于正常对照,甚至缺乏反应性。Wodnar-Filipowicz等检测了32例SAA患者血清可溶性干细胞因子(SCF)水平,发现SAA患者血清SCF水平低于正常对照者,但二者差异无显著性,血清SCF、水平高者预后更好。如果AA是由于HGF缺乏所致,那么理论上HGF就可以治愈AA。事实上,大量临床治疗结果表明,HGF(包括SCF)只能一过性升高患者外周血细胞水平,并不能改变疾病的自然病程,部分患者对HGF治疗根本无效。虽然造血微环境不是引起AA的始因,但可加重病情。  

4.遗传倾向

再障常有HLA-DR2型抗原连锁倾向,儿童再障HLA-DPW3型抗原显著增高,患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低,并可见家族性再障。再障患者对氯霉素易感性受遗传控制,对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关。上述现象说明,少部分再障存在“脆弱”骨髓造血功能遗传倾向。

预防

脾切除对感染、下肢溃疡以及粒细胞减少情况都有改善作用,但对关节炎无效。  

术前准备:  

1.对门静脉高压患者,术前应改善肝功能,纠正出血倾向。  

2.对某些严重贫血者,应反复多次输血后,再行脾切除。  

3.对长期使用激素者,应预防性使用抗生素。  

4.按普外科腹部手术前准备。  

麻醉要求:  

气管内插管麻醉。  

术中注意点:  

1.手术可取左侧肋缘下或上腹正中“L”形切口,术野显露充分。  

2.切睥前宜先结扎脾动脉。  

3.脾切除后,脾窝应放置引流管。  

4.血液病患者须将副脾一并切除。  

5.切除脾脏时注意不要损伤胰尾部,以免术后发生胰瘘。  

术后处理:  

1.按一般腹部手术后处理。  

2.引流管一般于术后24~48h拔除。  

3.术后每日查白细胞和血小板。术后当血小板超过(0.8~1)×1012/L时,应行抗凝治疗。

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检查

1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下:

①全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。

②一般无脾肿大。

③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃,巨核细胞应明显减少,骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查)。

④能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

⑤一般抗贫血药物治疗无效。  

1964年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据,经国内20多年临床实践,并经过两次修订,于1987年确定为我国现行再障诊断标准,具体内容如下:  

1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。  

2.一般无脾大。  

3.骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低。  

4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。  

5.一般抗贫血药物治疗无效  

(1)急性再障(AAA),亦称重型再障Ⅰ型(SAAⅠ):  

①临床表现:发病急,贫血呈进行性加剧,常伴严重感染,内脏出血。  

②血象:除血红蛋白下降较快外,须具备以下3项中之2项:  

A.网织红细胞。  

B.白细胞明显减少,中性粒细胞。  

C.血小板。  

③骨髓象:  

A.多部位增生减低:三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多,如增生活跃须有淋巴细胞增多。  

B.骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多。  

(2)慢性再障(CAA):  

①临床表现:发病慢,贫血、感染、出血较轻。  

②血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。  

③骨髓象:  

A.三系或二系减少:至少一个部位增生减低,如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多,巨核细胞明显减少。  

B.骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多。  

(3)病程中如病情变化:临床表现、血象及骨髓象与急性再障相同,称重型再障Ⅱ型(SAAⅡ)。  

目前国外沿用Camitta(1976)提出的重型再障(SAA)诊断标准:外周血中性粒细胞70%,即可诊断为SAA;未达到上述标准者为轻型再障(MAA)。近年来,不少学者将粒细胞典型病例诊断并无困难,可根据临床兼有贫血、出血、感染表现,外周血全血细胞减少,骨髓增生减低并除外其他引起全血细胞减少的疾病,即可确定诊断。对少数不典型病例,可借助于观察病态造血、骨髓活检、造血祖细胞培养、溶血试验、染色体、癌基因、核素骨髓扫描等检查加以鉴别。

鉴别诊断

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) 与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难。但本病出血、感染均较少、较轻,网织红细胞绝对值大于正常,骨髓多增生活跃,幼红细胞增生较明显,含铁血黄素尿试验(Ruos)可阳性,酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒试验(CoF)多阳性,红细胞微量补体敏感试验(mCLST),CD55、CD59等可检出PNH红细胞,N-ALP减少,血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。  

2.骨髓增生异常综合征(MDS) 与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难。但本病以病态造血为特征,外周血常显示红细胞大小不均,易见巨大红细胞及有核红细胞、单核细胞增多,可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃,有二系或三系病态造血,巨幼样及多核红细胞较常见,中幼粒增多,核浆发育不平衡,可见核异常或分叶过多。巨核细胞不少,淋巴样小巨核多见,组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性,环状铁粒幼细胞增多,小巨核酶标阳性。进一步可依据骨髓活检,白血病祖细胞培养(CFU-L)、染色体、癌基因等检查加以鉴别。  

3.急性造血功能停滞常由感染和药物引起,儿童与营养不良有关 起病多伴高热,贫血重,进展快,多误诊为急性再障。下列特点有助于鉴别:①贫血重,网织红细胞可为0,伴粒细胞减少,但血小板减少多不明显,出血较轻;②骨髓增生多活跃,二系或三系减少,但以红系减少为著,片尾可见巨大原始红细胞;③病情有自限性,不需特殊治疗,2~6周可恢复;④血清铜显著增高,红细胞铜减低。 

4.骨髓纤维化(MF)

慢性病例常有脾大,外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞,骨髓穿刺多次干抽,骨髓活检显示胶原纤维和(或)网状纤维明显增生。  

5.急性白血病(AL)

特别是低增生性AL可呈慢性过程,肝、脾、淋巴结肿大,外周血全血细胞减少,骨髓增生减低,易与再障混淆。应仔细观察血象及多部位骨髓象,可发现原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增多。骨髓活检也有助于明确诊断。  

6.恶性组织细胞病(MH)

常伴有非感染性高热,进行性衰竭,肝、脾、淋巴结肿大,黄疸、出血较重,外周血全血细胞明显减少,可见异常组织细胞。多部位骨髓检查可找到异常组织细胞,常有吞噬现象。  

7.纯红细胞再生障碍性贫血

溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞,可呈全血细胞减少,起病急,有明确诱因,去除后可自行缓解,后者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少,需注意和慢性再障作鉴别。 

8.其他

需除外的疾病有:纯红细胞再障、巨幼细胞贫血、骨髓转移癌、肾性贫血、脾功能亢进等。   

 

食疗

1.宜食热量高的食物; 2.宜食蛋白质含量丰富的食物; 3.宜食维生素含量丰富的食物; 4.适当补充钙和磷。

馒头

益吃理由: 富含淀粉的食物

菠菜

益吃理由: 菠菜属藜科一年生成二年生蔬菜。主根粗长,红色,味甜...

菜花

益吃理由: 菜花的维生素C含量极高。

萝卜

益吃理由: 富含维生素和无机盐的食物。

油菜

益吃理由: 油菜是十字花科植物油菜的嫩茎叶,原产我国,颜色深绿...

1.忌辛辣、油腻、温燥、油炸食物; 2.慎食碘含量高的食物; 3.禁烟酒及刺激性饮料。

海带(鲜)

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