真性红细胞增多症

真性红细胞增多症

真性红细胞增多症(简称真红)是一种克隆性以红细胞增多为主伴有白细胞,血小板增多的慢性骨髓增生性疾病,总血容量绝对增多,血液粘稠,临床表现皮肤红紫、头昏、头晕,头痛,高血压,肝脾肿大,严重患者可出现血管、神经并发症出血、梗塞等。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.005%

易感人群: 无特定人群

传染方式:无传染性

并发症:心肌梗死  血栓性静脉炎  脾大

治疗常识

就诊科室:血液科 内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:85%

常用药品: 心脑欣丸 复方黄黛片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000——10000元)

温馨提示

合理饮食,以植物性营养为主,定时,定量,健康人才只吃7分饱。

病因

发病原因

“内生性”红细胞克隆的形成:骨髓体外进行干细胞培养时,正常骨髓细胞形成晚期红系祖细胞集落(CFU-E)需要在培养基中加EPO,而PV患者的骨髓细胞不加入EPO即能生长,提示本病患者这种不依赖EPO生成的红细胞克隆具有“肿瘤”性质,如果PV患者的骨髓培养也另外加入EPO,则在形成的CFU-E中,既有PV的细胞,又有正常红细胞,说明PV患者体内除PV细胞克隆外,尚残留正常干细胞,但其增殖受到PV克隆的抑制,目前认为PV的异常克隆是从单一细胞起源,持续增生,具有优势抑制正常克隆,同时具有细胞遗传学不稳定性,临床上可发现PV转化为急性白血病的病例。

红系祖细胞对EPO敏感性增强:PV患者及正常人的骨髓细胞做干细胞培养时,加入相同浓度EPO,PV患者早期红系祖细胞集落(BFU-E)和CFU-E数均比正常人显著增多,亦比患者不加EPO时生长CFU-E明显增多,当培养中加入EPO抗体后,PV患者CFU-E生成数即减少,上述结果提示PV患者红系祖细胞对EPO的敏感性增强,这也是导致红细胞增多的原因之一。

多能干细胞水平增殖异常:正常红细胞含A型和B型2种葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的同工酶,而PV患者的红,粒细胞和血小板仅含A型一种,而成纤维细胞和淋巴细胞中仍含A,B二型G-6-PD同工酶,说明本病是起源于同一多能干细胞水平的单一克隆性疾病。

细胞凋亡的异常:有研究发现PV患者有核红细胞生存时间明显长于正常人,PV集落对IL-3,SCF都高度敏感,而这些因子均能延缓红系祖细胞发生凋亡,细胞培养发现PV患者和正常对照在缺乏细胞因子的培养条件下均发生细胞凋亡,但PV患者的细胞凋亡少于正常对照,这种差异可能与PV患者bcl-2高表达有关。

其他:另有实验提示PV患者血清中可能有一种糖蛋白,能刺激红细胞生成,对粒细胞和血小板也有刺激作用,称为骨髓刺激因子,此因子的抗原性与:EPO不同,但需要少量EPO参与才能起作用,其性质有待进一步研究。

预防

本病属于骨髓增殖性疾病,目前尚未有明确的预防措施。

并发症

心肌梗死 血栓性静脉炎 脾大

1.血管并发症

其发生率20%~80%,意大利PV研究组报道1213例PV患者诊断前或随访中血栓发生率为40%,主要是由于高血容量和高黏滞血症导致静脉血栓和血栓性静脉炎 ,也可发生在周围动脉,脑动脉和冠状动脉,引起偏瘫和心肌梗死 等严重后果,血栓性静脉炎 伴栓塞主要发生在肺部,但肠系膜,肝,脾和门静脉也可发生,可引起急腹症,血细胞比容明显升高,伴血小板,白细胞计数升高,年龄的增加和既往有血栓病史及反复静脉放血是血栓形成 的高危因素。

2.MDS

作为PV的并发症已日渐引起人们的关注,那些:

①标准治疗后迅速脾大 。

②无明显骨髓纤维组织增生。

③骨髓极度活跃(<90%)伴髓系,红系和巨核系三系增生异常。

④外周血单核细胞计数>1×109/L,增生异常的髓系细胞极度浸润肝脾的患者,提示可能出现MDS。

症状

出血倾向 鼻衄 鼻出血 红细胞增多 复视 头昏 齿龈出血 血小板增多 发绀 高粘滞综合征

本病起病隐匿,常有数月至数年的无症状期,常在血常规检查时被发现,有的病例在出现血栓形成和出血症状后才明确诊断,很多症状和体征与血容量和血液黏滞度增高有关,最早出现的症状常为血液循环障碍和神经系统方面的有关症状,主要临床表现有以下几个方面。

1.皮肤改变

有特征性,表现为皮肤变红,特别是颜面,颈部和肢端部位,黏膜充血 ,呈淡蓝色,Osler描述其症状为“夏日如玫瑰红,冬日如靛青蓝”,常见毛细血管扩张,齿龈出血 和鼻衄 ,也见皮肤发绀 ,紫癜 ,瘀点,含铁血黄素沉积,酒渣和匙形甲,50%患者患有水源性瘙痒,可由沐浴或淋浴促发引起瘙痒,灼热或刺痒感,通常持续30~60min,与水温无关,也可发生与水无关的瘙痒,血中和皮肤中组胺增高。

2.神经系统

头痛 最为常见,50%病人均有此表现,可伴头昏 ,眩晕 和耳鸣 ,疲乏 ,健忘 ,肢体麻木,多汗等,严重者可出现盲点 ,复视 和视力模糊等视觉异常,也可有心绞痛 和间歇性跛行 ,少数患者以脑血管意外为首发表现就诊,该组症状主要是因红细胞数增加,全血容量增多和血黏度增高而导致的血管扩张,血流缓慢淤滞和组织缺氧引起的。

3.出血

发生率<10%,主要是由于血管充血,血管内膜损伤,血小板第3因子减少等,血小板功能紊乱及凝血机制异常导致出血倾向 ,常见为鼻出血 ,牙龈出血 和皮肤黏膜上的淤点和淤斑,也可表现消化道出血,拔牙后出血,月经量多 等。

4.组胺增高的表现

本症伴颗粒细胞增加,嗜碱粒细胞也增多,后者富含组胺,组胺释放增加可致消化性溃疡 ,故本病患者消化性溃疡 发生率为10%~16%,较正常人高4~5倍,溃疡所致的上消化道大出血多见,可威胁生命,皮肤瘙痒 也常见,40%发生在热水浴之后,10%可伴荨麻疹。

5.其他

本病因骨髓细胞过度增殖,使核酸代谢过高,血液尿酸浓度升高,少数病人可发生尿酸肾病,表现为尿结石和肾绞痛或痛风性关节炎症状,有些病人可发生胆结石 ,阻塞性黄疸 和胆绞痛 ,最常见的体征是多血引起的面部,鼻,耳,唇,手掌和结膜充血 ,呈绛红色,如酒醉状,视网膜和口腔黏膜也显示充血,约70%以上患者动脉血压升高,约75%以上的患者可有脾脏肿大,通常为中,重度肿大,与继发性红细胞增多症有一定的鉴别诊断意义,约40%患者可能有肝大,随疾病的发展,肿大逐渐明显。

 

检查

外周血主要表现为红细胞计数,红细胞压积,红细胞容量和血红蛋白增高,红细胞压积男性>60%,女性>55%的患者常为红细胞容量绝对值增高,因此,这些患者可以不做红细胞容量检查,约50%的患者同时有白细胞和血小板增高,早期患者红细胞常表现为缺铁的形态特征,为小细胞低色素,晚期常为骨髓纤维化特征,可有9-著的大,小不均和泪滴状红细胞,晚期患者可见中,晚幼粒细胞,约2/3的患者可出现嗜碱粒细胞增高,外周血涂片 中常可见巨大血小板,骨髓检查常为三系高度增生,可有网状纤维增生,中性粒细胞碱性磷酸酶水平约70%的患者增高,40%的患者血清Vit B12浓度增高,70%的患者血清Vit B12结合蛋白增高,大部分患者尿酸 和组胺水平增高,动脉PO常较正常人低,全血粘度常增高,血清EPO水平减低或为正常低值,PT,aPT和纤维蛋白原正常.血小板计数>1000X109/L的患者可出现类似II型VWD的获得性VWD,表现为出血时间延长,ⅧC:VWF正常,瑞斯托霉素辅助因子活性减低,大的VWF多聚体数减低或缺如,部分患者有抗凝血酶Ⅲ,蛋白C和蛋白S缺乏。

1.红细胞

(1)红细胞计数和血红蛋白增高:多次检验红细胞均>6.5×1012/L(男性)或>6.0×1012/L(女性);血红蛋白>180g/L(男性)或>170g/L(女性)。

(2)血细胞比容增高:男性≥54%,女性≥50%,患者常在55%~80%。

(3)用51Cr标记法测定血细胞容量大于正常值:男性>36ml/kg,女性>32ml/kg。

(4)红细胞形态改变:红细胞形态随疾病发展而变化,早期红细胞形态大多正常或轻度大小不均,当疾病发展出现脾脏高度肿大伴活跃髓外造血时,外周血出现有核红细胞,红细胞大小,形态不等,可见椭圆,泪滴样红细胞和嗜碱点彩样红细胞。

(5)红细胞寿命:随疾病进度而不同,病初正常或轻度缩短,晚期由于脾脏的髓外造血及单核巨噬细胞系统功能增强,红细胞寿命可缩短。

2.粒细胞:约2/3患者白细胞计数呈中度增高,多在(12~25)×109/L,常有核左移,65%左右病人嗜碱性粒细胞绝对值增高,中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多增高,而继发性红细胞增多患者积分一般均正常。

3.血小板及凝血功能:血小板计数大多高于正常,大多在(400~800)×109/L,可见体积增大,畸形血小板和巨核细胞碎片,血小板寿命轻度缩短,其黏附,聚集及释放功能均减低,而出血时间,凝血酶原时间,部分凝血活酶时间及纤维蛋白原含量一般正常。

4.血容量及血液黏滞度:血浆容量一般正常或稍减,总血容量增多及红细胞容量增多,血液粘滞度增高,可达正常人的5~8倍。

5.骨髓象

(1)涂片几乎均显示细胞高度增生,脂肪颗粒减少,红,粒,巨核三系均增生,以红系最为显著,巨核细胞不仅数量增多而且形态增大。

(2)铁染色显示细胞内外铁降低甚至消失,推测与慢性隐匿出血或铁利用增加,贮存铁减少有关。

(3)疾病晚期,可由于合并骨髓纤维细胞增生而呈“干抽”现象,骨髓活检比涂片检查更有助于判断骨髓纤维化的并发症,用网状纤维染色法,可以证实10%~20%的患者有纤维组织增加。

6.染色体 检查:未治患者染色体异常为18%~26%,最多见的是非整倍体,假二倍体和多倍体,染色体异常大多是+8,+9及20q-,随病程延长,染色体异常发生率会逐渐升高,病期超过10年病人,染色体有异常者可达87%,PV初次诊断时,已发现有异常染色体克隆的患者生存时间比当时染色体正常者短。

7.红系祖细胞培养:PV患者的红系祖细胞在半固体培养基上可不加EPO而形成CFU-E,即内源性CFU-E,如有PV患者红系祖细胞的特点,可作为早期非典型病例的确诊依据。

8.红细胞生长素测定:应用放射免疫法测定患者血浆和尿中红细胞生成素 减少或缺如,与大多数继发性红细胞增多症有明显不同。

9.其他:绝大多数PV患者动脉血氧饱和度 在正常范围 动脉血氧饱和度>92%,有助于除外心肺疾患引起的继发性红细胞增多症,血浆维生素B1 2结合力及维生素B12 均增高 以前者更明显,此与白细胞及幼稚粒细胞释放的Ⅰ及Ⅲ型运钴胺素较多有关,这两种蛋白均能结合维生素B12,上述两者测定有助于将本病与继发性红细胞增多症相鉴别,并可作为疗效和疾病活动指标,40%患者诊断时有高尿酸血症和高尿酸尿,60%未经治疗患者血尿中组胺升高,与血中嗜碱粒细胞增多有关。

10.骨髓活检:表现为骨髓纤维化。

11.B超:示肝脾肿大,肾结石,胆结石。

12.其他:根据病情选择心电图,胃肠镜 ,X线,CT,MRI等检查。

诊断鉴别

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。

【诊断标准】

诊断PV的最主要依据是红细胞增多,白细胞增高,血小板增多和脾肿大,大部分患者在就诊时仅有上述特征中的两条或三条,部分患者甚至仅有红细胞增多,偶尔只有血小板增多或白细胞增多或脾肿大,因此有时PV诊断很难确立,1975年PV研究组(PVSC)提出了”诊断标准,但诊断标准提出已有20余年,此间对其中某些内容有了一些新的认识,因此不断有作者对其进行补充和修订。

根据皮肤改变特征性,血液细胞学检查的红细胞绝对增加,红细胞压积55%~80%,白细胞和血小板亦增多,即可诊断,1986年国际PV研究组(PVSG)制定的标准,简便易行,可供临床参考和借鉴,另外,国内根据具体情况也制定了相应的标准。

1.PVSG标准

(1)A类标准:

①红细胞容量增加(51Cr红细胞标记法):男性≥36ml/kg,女性≥32ml/kg,②动脉血氧饱和度≥0.92。

③脾大。

(2)B类标准:

①血小板计数>400×109/L。

②白细胞计数>12×109/L(无发热,感染状态)。

③中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高(>100,无发热,感染状态)。

④血清维生素B12增高>666pmol/L或未饱和维生素B12结合力增高>1628pmol/L。

凡符合上述A类①+②+③,或A类①+②再加B类中任何2项,则可诊断。

2.国内标准 根据我国具体情况,国内制订PV诊断标准:

(1)临床表现:

①皮肤,黏膜绛红色。

②脾大。

③高血压或病程中有血栓史。

(2)实验室检查:

①血红蛋白及红细胞计数增加(男性血红蛋白>180g/L,红细胞>6.5×1012/L,女性分别>170g/L及6.0×1012/L)。

②血细胞容量绝对值增加,51Cr标记法红细胞容量男性>39ml/kg,女性>27ml/kg。

③血细胞比容增高,男性≥0.54,女性≥0.50。

④无感染及其他原因引起白细胞计数多次>11.0×109/L。

⑤血小板计数多次>300×109/L。

⑥外周血中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)积分>100。

⑦骨髓象示增生明显活跃或活跃,粒,红与巨核细胞系均增生,尤以红系细胞为显著。

(3)能除外继发性红细胞增多症。

(4)能除外相对性红细胞增多症。

诊断真性红细胞增多症可有两种方法,最好采用A法,确无条件测红细胞容量时,则采用B法。

A法:具有上述(1)类中任何2项,加(2)类中第①,②项,再加(3)类即可诊断本病。

B法:具有(1)类中第①,②项加(2)类中第①项(标准改为男性多次血红蛋白≥200g/L,女性≥190g/L),尚需具备第(2)类第③~⑦项中任何4项,再加上(3),(4)类,方可诊断本病。

鉴别诊断

应与高原性红细胞增多症,严重心肺疾病,异常血红蛋白病 ,某些肿瘤(肾上腺样瘤,肝癌,肾癌 等),囊肿和血管异常引起的继发性红细胞增多症 鉴别。

1.继发性和相对性红细胞增多症 : 继发性红细胞增多常见于下列两类情况:一是组织缺氧或肾局部缺血缺氧所致EPO分泌增加,导致红细胞代偿性增多,可见于高山病,有右至左分流的先天性心脏病 ,慢性肺部疾病,高铁血红蛋白症,吸烟引起的碳氧血红蛋白过多症等,患者的血氧饱和度 大多降低,另一种是肾肿瘤及其他内分泌性质肿瘤自主分泌红细胞生成素 或红细胞生成素样物质所致的红细胞增多症,见于肾母细胞瘤 ,肝癌,小脑瘤 ,间脑瘤,肾癌,子宫瘤等,相对性红细胞增多症是由于血浆容量减少,使红细胞容量相对增多所致,其外周血红细胞,血红蛋白和血细胞比容增多,但全身血细胞容量正常,常见于脱水 ,烫伤等暂时性体液丢失及因吸烟,饮酒,焦虑和高血压 所致慢性相对性红细胞增多(Gaisbock综合征),具体鉴别见表1。

2.慢性粒细胞性白血病 (CML):PV患者常伴脾大 和粒细胞升高,晚期外周血幼稚粒细胞可增多,故需与CML进行鉴别,PV患者中性粒细胞碱性磷酸酶积分升高,Ph1染色体 和bcr/abl mRNA是阴性,而慢粒正好相反,近来研究发现慢粒病人也可自发CFU-E形成,故内源性CFU-E不能用于鉴别PV和慢粒。

3.骨髓纤维化 :PV临床表现有许多与骨髓纤维化相似之处 PV晚期也可继发骨髓纤维化,两者主要鉴别是病史和骨髓活检,骨髓纤维化骨髓病理示纤维组织明显增多,而PV主要表现为髓外造血现象,只有晚期才合并骨髓纤维化,且病变范围小,程度较轻。

治疗

就诊科室:血液科 内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:85%

常用药品: 心脑欣丸 复方黄黛片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000——10000元)

治疗原则

治疗目的是尽快使血容量及红细胞容量接近正常,抑制骨髓造血功能,从而缓解病情,减少并发症。

1、静脉放血

可在较短时间内使血容量降至正常,症状减轻,减少出血及血栓形成机会。每隔2~3d放血200~400ml,直至红细胞数在6.0×1012/L以下,红细胞压积在50%以下。放血一次可维持疗效1个月以上。本法简便,可先采用。较年轻患者,如无血栓并发症,可单独放血治疗。但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能,反复放血又有加重缺铁倾向,宜加注意。对老年及有心血管疾患者,放血要谨慎,一次不宜超过200~300ml,间隔期可稍延长。血细胞分离可单采大量红细胞,但应补充与单采等容积的同型血浆,放血时应同时静脉补液,以稀释血液。

2、化疗

(1). 羟基脲:系一种核糖核酸还原酶,对真性红细胞增多症有良好抑制作用,且无致白血病副反应,每日剂量为15~20mg/kg。如白细胞维持在3.5~5×109/L,可长期间歇应用羟基脲。

(2). 烷化剂有效率80%~85%。环磷酰胺及左旋苯胺酸氮芥(马法仑)作用较快,缓解期则以白消安及苯丁酸氮芥为长,疗效可持续半年左右。苯丁酸氮芥副作用较少,不易引起血小板减少,为其优点。烷化剂也有引起白血病但较放射性核素为少。烷化剂的用量和方法:开始剂量环磷酰胺为100~150mg/d,白消安,马法仑及苯丁酸氮芥为4~6mg/d,缓解后停用4周后可给维持剂量,环磷酰胺为每日mg,白消安等为每日或隔日2mg。

(3). 三尖杉酯碱:国内报告应用本品2~4mg,加于10%葡萄糖液中静脉滴注每日一次,连续或间歇应用到血细胞压积及血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均为60d,中数缓解期超过18个月。

3、α干扰素治疗

干扰素有抑制细胞增殖作用,近年也已开始用于本病治疗,剂量为300万U/m2,每周3次,皮下注射。治疗3个月后脾脏缩小,放血次数减少。 缓解率可达80%。

4、放射性核素治疗

32P的β射线能抑制细胞核分裂,使细胞数降低。初次口服剂量为11.1×107~14.8×107Bq,约6周后红细胞数开始下降,3~4个月接近正常,症状有所缓解,约75%~80%有效。如果3个月后病情未缓解,可再给药一次。缓解时间达2~3年。32P有可能使患者转化为白血病的危险,故近年已很少应用。

对症治疗:

①继发性痛风性关节炎:服别嘌呤醇、消炎痛治疗。

②瘙痒:赛庚啶4mg,3次/d,口服;或息斯敏10mg,2次/d,口服;或西米替丁300mg,3次/d,口服。

③对伴有肢端或脑缺血表现者,可短期应用抗血小板聚集药物:阿斯匹林、潘生丁。

此类病症,医院一般常以化疗,或者“放血”,将体内膨胀的血液排出体外,尤其是“放血”能收立竿见影之效。不过这只是一种点水止沸的方法,只能解一时燃眉之急,但痛苦大,病人不易接受。中医治疗此类病症则是采用釜底抽薪的方法,换句话说,是用自然疗法综合治理。临床实践证明,疗效较好。这种自然疗法综合治疗经济、简便、容易做到。所谓综合治疗,是以药物疗法、饮食疗法和气功疗法互相配合的一种治疗方法。

护理

1、早睡早起,运动身体。睡眠不足会降低人体的免疫功能,亦易激动生火,招致外感内伤。

2、保持心境平和。春季忌怒,处事勿过于急躁,要时常保持心境平和。

3、戒烟、少喝酒及咖啡。吸烟最易损害呼吸道表面屏障,诱发疾病发作。烟酒及咖啡都会刺激神经兴奋,有些人想借以“消除紧张和疲劳”,其实反而削弱了人体的抗病力。

4、积极参加身体体检,发现疾病及时治疗。

5、 饮食宜清淡富营养而含铁,少吃油腻煎炸及辛辣刺激的食品。

饮食保健

1、有氧运动;做深呼吸;在氧气多的地方,微张开嘴慢吸气咽下,癌细胞害怕氧气。

2、心情愉快。

3、充足睡眠。

4、合理饮食,以植物性营养为主,定时,定量,健康人才只吃7分饱。

5、多用绿茶、灵芝、螺旋藻、番茄、红薯、绞股篮、蜂蜜、蜂王浆、花粉、海带、山楂等。

6、避免热气,健脾化湿破淤。健脾胃用山楂、麦芽、鸡蛋内金等。化湿用淮山、苡米、茯苓。

1、宜吃含维生素高的水果蔬菜; 2、宜吃含铁丰富的水果蔬菜; 3、宜吃食能溶石化石的蔬菜食品; 4、宜吃有利尿作用的食品; 5、宜吃碱性食品,能起到治疗辅助作用的。

鸭肝

芝麻

腰果

松子仁

1、忌吃酒类饮料; 2、忌吃高蛋白食品; 3、忌吃发酵类食品。

干腌菜

豆腐渣

豆腐

白扁豆

1、宜吃含维生素高的水果蔬菜; 2、宜吃含铁丰富的水果蔬菜; 3、宜吃食能溶石化石的蔬菜食品; 4、宜吃有利尿作用的食品; 5、宜吃碱性食品,能起到治疗辅助作用的。

白玉银鱼羹

糖醋鱼脯

红萝卜无花果花鱼汤

双皮鲫鱼

胡萝卜香菜粥

萝卜粥

萝卜豆腐汤

萝卜羊肉汤