再生障碍性贫血

再生障碍性贫血

再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是一种物理、化学、生物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损,造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病,以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。据国内21省(市)自治区的调查,年发病率为0.74/10万人口,明显低于白血病的发病率;慢性再障发病率为0.60/10万人口,急性再障为0.14/10万人口;各年龄组均可发病,但以青壮年多见;男性发病率略高于女性。

基本知识

医保疾病: 是

患病比例:0.005%

易感人群: 无特定人群

传染方式:无传染性

并发症:败血症  血色病  头痛  鼻出血  月经过多

治疗常识

就诊科室:内科 血液科

治疗方式:药物治疗 手术治疗 支持性治疗

治疗周期:6-12个月

治愈率:70%

常用药品: 十一酸睾酮软胶囊 再造生血片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(20000——50000元)

温馨提示

注意药物和其他化学物质的影响。

病因

药物因素(40%):

和剂量有关,系药物毒性作用,达到一定剂量就会引起骨髓抑制,一般是可逆的,如各种抗肿瘤药,细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞,因此发生全血细胞减少时,骨髓仍保留一定量的多能干细胞,停药后再障可以恢复。

环境因素(20%):

在工业生产和日常生活中,人们与苯(C6H6)及其衍生物有广泛的接触机会,苯具有挥发性,易被吸入人体,在接触苯的人员中血液学异常者较常见,其中:贫血占48%,巨大红细胞增多占47%,血小板减少占33%,白细胞减少占15%,在工作环境较差的制鞋工人中,全血细胞减少占2.7%,严重苯中毒可致再障。

病毒性肝炎(10%):

1955年Lorenz报道首例病毒性肝炎相关性再障(HAAA),一般认为病毒性肝炎患者中HAAA的发生率为0.05%~0.9%,在再障患者中的构成比为3.2%~23.9%,80%的HAAA由丙型肝炎病毒引起,少数为乙型肝炎病毒(HBV)所致,Hagler将HAAA分为两型。HAAA的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关,病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体,病毒损伤骨髓微环境,肝脏解毒功能减退等,在HAAA发病过程中也起一定作用。

职业因素(10%):

放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的,具有剂量依赖性,并与组织特异的敏感性有关,造血组织对放射线较敏感,致死或亚致死剂量(4.5~10Gy)的全身照射可发生致死性的急性再障,而极少引起慢性再障,在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障,大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤,这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量,长期接触小剂量外部照射,如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。

发病机制

再障发病机制极为复杂,目前认为与以下几方面有关。

1.造血干细胞内在增殖缺陷

是再障主要发病机制,依据如下:

(1)再障骨髓中造血干细胞明显减少:干细胞集落形成能力显著降低,异常干细胞可抑制正常干细胞功能,Scope等应用抗CD34及抗CD33单克隆抗体对15例不同严重程度AA患者及11例正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)进行双色免疫荧光染色,通过荧光活化细胞分选术(FACS)检测了AA患者及正常人骨髓中造血干/祖细胞数量,发现AA患者CD34 细胞较正常人减少68%(p<0.01),CD33 细胞减少47%,CD34 /CD33-,CD34 /CD33 及CD34-/CD33 细胞分别减少67%,80%及44%,应用FACS方法从正常人及AA患者骨髓中分选出CD34+细胞,并将其分别接种到照射过的正常基质细胞上行LTBMC,结果发现AA患者CD34 细胞粒-巨噬细胞集落(CFU-GM)产率为(3.1±1.9)集落/105 CD34 细胞[正常对照为(74±22)集落/105CD34 细胞];爆式红系集落(BFU-E)为(7±8)集落/105 CD34 细胞[正常对照211±65集落/105CD34 细胞],p均<0.01。

(2)SAA患者DNA修复能力明显降低:用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后仍不能纠正。

(3)部分经免疫抑制剂治疗有效的病例:在长期随访过程中演变为克隆性疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症,骨髓增生异常综合征,急性非淋巴细胞白血病,Tichelli等认为SAA经ATG/ALG治疗后8年,上述晚期克隆性疾病的发生率高达57%。

(4)这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞:体外实验也证明再障造血干/祖细胞对补体敏感性增强。

(5)应用3种X-连锁基因(磷酸葡萄糖激酶基因,次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因,用M27β探针检测的DXS255):检测再障发现11.1%~77%的病例为单克隆造血;Josten等用M27β探针测36例女性AA患者,仅l例其全血细胞表现为单克隆型,Kamp等联合应用PGK,H β RT及M27H 3个探针检测了19例AA,18例可进行克隆性分析,其中13例(72.2%)患者为单克隆型,进一步对其中4例进行了研究,分离纯化其髓细胞及淋巴细胞,二者均为单克隆起源,表明累及了早期干细胞,Tsuae等亦联合应用PGK,MBPRT及M27H 3个探针检测了20例儿童AA患者,18例可进行克隆性分析,其中2例(11.1%)粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源,AA克隆性造血并不意味着克隆性增殖,可能反映造血干细胞池的耗竭,出现严重骨髓衰竭。

(6)未经预处理的孪生子之间的骨髓移植(BMT)获得成功。

2.异常免疫反应损伤造血干细胞

再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善,此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据,异基因BMT治疗SAA需用免疫抑制剂作预处理才能植活,大量体外实验证明,再障患者T淋巴细胞(主要是CD8 T细胞亚群)与造血功能衰竭密切相关,在急性再障T淋巴细胞常被激活,可抑制自身及异体祖细胞集落形成,Zoumbos等证明,再障患者T4/T8比例倒置,T8细胞活性增加,这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用,Gascon测定15例再障Tac 细胞,其中11例增高,Tac抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于“预激活状态”,Mentzel等分析9例再障患者,发现γδ-T细胞亚群表达δTCSl表型明显增加,Blustone等认为γδ-T细胞尤其是δTCSl-T细胞增高可能对造血起抑制作用,再障患者血清干扰素(IFN-γ),肿瘤坏死因子(TNF-α)及白细胞介素-2(IL-2)等造血负调控因子水平多增高,患者骨髓细胞中IFN-γ基因表达增强,个别再障患者体内可检测到抑制自身造血祖细胞生长的抗体。

干细胞抑制因子(SCI)RNA转录水平显著增高,Plantanias等发现,对免疫治疗有效的再障患者,体内IFN-γ明显减少,体外以抗体中和内源性IFN-γ或IFN-α后可使患者骨髓CFU-GM产率成倍恢复,登革热病毒感染后释放IFN-γ,引起淋巴毒反应,使干细胞受损而出现再障,Shinjinakai等用PCR检测23例再障单个核细胞中细胞抑制因子的基因表达,发现IFN-γmRNA在再障患者中有明显表达,且与输血无关,转化生长因子(TGF-β)是生理性造血负调节的核心因子,对造血前体细胞起可逆性的抑制作用,其特点是选择性地抑制依赖IL-3,GM-CSF,IL-6和IL-9等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化,近年来认识到许多白细胞介素参与造血过程,有的起CSF辅助因子的作用,有的则本身有集落刺激因子活性,Nakao等检测17例再障,发现10例IL-1显著减少,其中9例为SAA,部分再障患者IL-2显著增加,部分患者IL-3(SCF)明显减少,近来国外有用IL-1和IL-3以及用抗IL-2受体的单抗治疗再障的报道,自然杀伤细胞(NK)可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长,人体NK细胞还具有产生IL-2/IFN-γ,IL-1及CSF等多种淋巴因子的能力,Yashhiro等检测12例再障外周血NK细胞活性减低,上述结果说明再障发病与免疫机制有一定关系,但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实,说明再障并非经典的自身免疫性疾病,异常免疫反应只是再障发病因素之一。

3.造血微环境支持功能缺陷

造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子,起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用,目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷,但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位(CFU-F)和基质细胞产生的集落刺激活性(CSA)降低,中国医学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞萎缩,脂肪化,CFU-F减少,急性再障较慢性再障损伤更严重,多数体外试验表明,再障骨髓基质细胞生成造血生长因子(HGF)并无异常,AA患者血及尿中红细胞生成素(EPO),粒-巨噬细胞系集落刺激因子(GM-CSF),粒细胞系集落刺激因子(G-CSF)及巨噬细胞系集落刺激因子(M-CSF)水平增高;但AA患者IL-1生成减少,有研究证实AA患者造血干/祖细胞,尤其是BFU-E对EPO,EPO+IL-3及EPO+SCF反应性明显低于正常对照,甚至缺乏反应性,Wodnar-Filipowicz等检测了32例SAA患者血