原发性血小板增多症

原发性血小板增多症(primary throbocythemia)是骨髓增生性疾病，其特征为出血倾向及血栓形成，是指外周血液中血小板数量超过正常血小板计数的上限400×109/L，功能也不正常，骨髓巨核细胞过度增殖。由于本病常有反复出血，故也名为出血性血小板增多症，发病率不高，多见40岁以上者，主要病理生理特点有：克隆性，反应性或继发性，家族性或遗传性，治疗仍有待解决。

基本知识

医保疾病：是

患病比例：0.0005%

易感人群：无特发人群

传染方式：无传染性

并发症：静脉血栓形成血栓形成

治疗常识

就诊科室：血液科内科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：终身间断治疗

治愈率：40%

常用药品：白消安片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——10000元）

温馨提示

注意自我保护，防止外伤出血。

病因

(一)发病原因

血小板增多

原发性血小板增多症是由单个异常多能干细胞克隆性增殖引起的疾病，致病巨核细胞数,平均巨核细胞数容量增多,血小板生或可达正常速率的15倍。

干细胞的疾病

经G6PD同工酶检查证实本病也为多能干细胞的克隆性疾病，导致骨髓巨核细胞持续明显增殖，血小板生成增多，加上脾和肝储存血小板的释放，但血小板寿命大多正常。

血小板功能缺陷

粘附及聚集功能减退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减少以及释放功能异常，部分病人尚有凝血机制不正常，毛细血管脆性增加，因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，易引起血小板的聚集和释放反应，可微血管内形成血栓，晚期可有脾脏和其他脏器的髓外造血。

(二)发病机制

克隆本质的建立是因为在一个此病女性病例的红细胞系中发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)的一个同工酶，表现为G-6-PD两种类型“A”和“B”的杂合子，在另一个患者的红系和粒系祖细胞中也发现了同样的异常，本病主要表型表达在巨核-血小板系的原因不明，可能与异常克隆对巨核-血小板系的调节因子存在优势反应有关，也可能突变发生在分化主要倾向于巨核-血小板系的多能干细胞，组织学检查和巨核细胞体外培养表明，本病骨髓中巨核细胞祖细胞的异常扩增，患者骨髓和血液体外培养巨核细胞克隆形成单位(CFU-MEG)比正常人或继发性血小板增多症对照明显增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的异常和核的核内复制，在无外源生长因子加入时也常有CFU-MEG的生长，少数病例也伴有粒-单核细胞集落形成单位和红细胞集落形成单位的增多。

当巨核细胞数，平均巨核细胞容量均增高，血小板生成可达正常速率的15倍，血小板寿命通常正常，少数病例缩短可能系脾破坏血小板所致，血小板大量增多导致出血和血栓形成的机制并不肯定，一般认为血小板功能的异常是出血的主要原因，部分患者凝血因子减少可能为原因之一，血小板数量的显著增多导致高聚集性血栓形成，血小板内在缺陷表现为血小板内5-羟色胺降低，血小板黏附功能降低，ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集功能降低等，本病巨核细胞增殖不仅在骨髓内，而且可累及骨髓外组织，肝，脾等组织内可出现巨核细胞系为主的增生灶，由于恶性程度较低，增长速度较慢，肝，脾常呈中等度肿大，至今未发现与此病有关的外部致病因素。

预防

病人需经常就诊，监测外周血象变化，及时调整用药，并了解疾病演变过程，注意自我保护，防止外伤出血，服用小剂量肠溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。

并发症

静脉血栓形成血栓形成

约30%患者并发动脉或静脉血栓形成，常累及肢体静脉，亦可发生在肝，脾，肾，肠系膜及门静脉等，心，脑，肾等器官栓塞者可有相应临床症状，20%无症状性脾梗塞，导致脾脏萎缩。

症状

红细胞增多失眠乏力感觉障碍静脉血栓脾栓塞

起病缓慢、临床表现轻重不一，约20%的患者，尤其年轻人起病时无症状，偶因验血或发现脾肿大而确诊。轻者仅有头昏、乏力;重者可有出血及血栓形成。出血常为自发性，可反复发作，约见于2/3的病倒，以胃肠道出血常见，也可有鼻衄、齿龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑，但紫癜少见。血栓发生率较出血少。国内统计30%有动脉或静脉血栓形成。肢体血管栓塞后，可表现肢体麻木、疼痛，甚至坏疽，也有表现红斑性肢痛病。脾及肠系膜血管栓塞可致腹痛、呕吐。肺、脑、肾栓塞引起相应临床症状。脾肿大占80%，一般为轻到中度。少数病人有肝肿大。

检查

(一)血象

血小板计数多在100万～300万/mm³，最高达2000万/mm³，血片中血小板聚集成堆，大小不一，有巨大畸形变，偶也见到巨核细胞碎片及裸核，白细胞数可正常或增高，多在1万～3万/mm³，一般不超过5万/mm³，分类以中性分叶核粒细胞为主，偶见幼粒细胞，30%的患者红细胞数正常或轻度增多，形态大小不一，呈多染性，也可出现豪-胶小体及嗜碱性点彩，少数病人有反复出血而导致低色素性贫血，可有轻度贫血，血红蛋白很少低于100g/L，有些患者血红蛋白可以升高，但红细胞容量正常，中性粒细胞碱性磷酸酶积分一般正常，偶有降低或增加。

(二)骨髓象

有核细胞尤其是巨核细胞显著增生，原及幼巨核细胞增多，血小板聚集成堆，中性粒细胞的碱性磷酸活性增加，增生活跃或明显活跃，巨核细胞系明显增多，原始和幼稚巨核细胞均增加，以后者为著，巨核细胞可成丛出现，血小板常大量聚集成堆，大多数患者无细胞遗传学的异常，有些病例出现异常染色体，若出现Ph染色体或bcr/abl融合基因则为慢性粒细胞白血病，这些已报道的病例虽然不具有慢性粒细胞白血病白细胞显著增多和其他特点，但病程的发展更倾向于慢性粒细胞白血病，大多数病例死于加速期或急性变。

(三)出，凝血试验

出血时间延长，凝血酶原则消耗时间缩短，血块退缩不良，凝血酶原时间延长，凝血活酶生成障碍，血小板粘附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。

(四)血小板寿命

一般正常，有时轻度缩短，血小板功能可能降低，尤其肾上腺素诱导的血小板聚集更明显，也可以出现血小板聚集功能增强而发生自发性聚集。

(五)其他

出血时间可以正常或轻度延长，凝血检查常正常，有些病例血浆von Willebrand因子水平降低或亚单位结构异常，其他血小板缺陷有致密体数减少和其内容物ADP，ATP和5-羟色胺的降低(获得性贮存池病)，α-肾上腺素能受体降低，膜凝血活性受损，环氧化酶活性降低，膜糖蛋白异常，Fc受体增强，前列腺素D2受体降低等均有报道，但这些缺陷并没有被证明与止血并发症间的联系，染色体检查有21号长臂缺失(21q-)，也有报告21号染色体长臂大小不一的变异。

血尿酸和维生素B1 2常增高，部分患者出现假高钾血症与大量血小板破坏释放钾有关。

根据病情，临床表现，症状，选择做心电图，B超，X线，CT，MRI，生化，肝，肾功能检查。

诊断鉴别

诊断要点

1.检验

血常规及血小板计数检查时要注意观察血小板形态有无异常，出凝血时间，血小板功能测定，中性粒细胞碱性磷酸酶积分，骨髓穿刺及活检有助于排除继发性血小板增多症，Ph染色体阴性有助于与慢性粒细胞白血病相鉴别。

2.诊断标准

原发性血小板增多症病程缓慢，许多患者长期无症状，自动血细胞检查仪器的使用使诊断无症状病例的机会增多，无原因的血小板显著增多应考虑本病，排除其他骨髓增殖性疾病和继发性血小板增多症后即可诊断，Mushy等提出的诊断标准可供参考：

①血小板计数在600×10⁹/L以上。

②血红蛋白≥130g/L或红细胞容量正常(男<36ml/kg，女<32ml/kg)。

③骨髓铁染色正常或铁剂试验治疗无效(铁剂治疗1个月血红蛋白上升<10g/L)。

④无Ph染色体。

⑤骨髓病理检查无胶原纤维，或无脾大，幼稚粒细胞和红细胞反应时胶原纤维小于活检面积的1/3。

⑥无反应性血小板增多症。

诊断标准和依据

(1)临床表现：可有出血，脾脏肿大，血栓形成引起的症状和体征。

(2)实验室检查：

①血小板计数>1000×10⁹/L。

②血片中血小板成堆，有巨大血小板。

③骨髓增生活跃或以上，或巨核细胞增多，体大，胞质丰富。

④白细胞计数和中性粒细胞增加。

⑤血小板肾上腺素和胶原的聚集反应可减低。

凡临床符合，血小板>1000×10⁹/L，可除外其他骨髓增生性疾病和继发性血小板增多症者，即可诊断为原发性血小板增多症。

诊断评析：相当一部分本病患者无症状，因血常规检查发现血小板增多或体格检查时发现脾大进而发现血小板增多被确诊，可见血小板计数增高是诊断本病的基本条件，以往曾将诊断本病的血小板计数设定为>600×109/L，但后来发现此值与继发性血小板增多症有较大重叠，故现在广泛认可的标准是血小板计数>1000×10⁹/L，但临床上确有血小板持续在(600～1000)×10⁹/L而无继发因素可寻者，有些患者在此范围内已发生栓塞，因此，血小板计数并非诊断本病的绝对标准，还应根据继发因素，临床表现及实验室检查综合考虑，也就是说，必须排除继发性血小板增多症才能确诊本病。

原发与继发鉴别

原发性血小板增多症应与继发性血小板增多症相区别，后者见于联系慢性不懂炎症性疾病、急性感染并且恢复期、态度大量出血后、溶血性贫血、恶性肿瘤、脾切除时间后及肾上腺药物好运反应等。继发性由于患者血小板仅轻至中度增多，血小板功能他们正常，如能去除病因评论，可短期内恢复姐妹。尚与沟通慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症及其他急病骨髓增生性疾病相鉴别。凡临床不懂表现与原发性血小板增多症符合，血小板大于1000×10⁹，又能除外前述的继发性血小板增多症与其他经验骨髓增生性疾病者，即可诊断责任本病。

与其他疾病鉴别：

(一)其他骨髓增生性疾病

真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病及骨髓纤维化等骨髓增生性疾病，皆可伴有血小板增多。但真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现。慢性粒细胞白血病以粒细胞系列为主，血中白细胞显著增多，出现幼稚粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低，染色体检查可见到Ph染色体。骨髓纤维化的病人外周血中有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。

(二)继发性血小板增多症

见于脾切除后、脾萎缩、急或慢性失血、外伤及手术后。慢性感染、类风湿性关节炎、风湿病、坏死性肉芽肿、溃疡性结肠炎、恶性肿瘤、分娩、肾上腺素等药物反应也可引起血小板增多。骨髓细胞培养，原发性血小板增多症有自发性巨核细胞集落形成，可与继发性区别。

治疗

就诊科室：血液科内科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：终身间断治疗

治愈率：40%

常用药品：白消安片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——10000元）

(一)治疗

对无症状的原发性血小板增多症是否采用降低血小板计数的治疗仍有争论。一般而言，很少有证据表明长期降血小板治疗能改善无症状患者的预后。与预防性降血小板治疗无症状患者以防止止血并发症发生存在争论的情况相反，对有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善症状已有共识。患者有指、趾微血管缺血或脑血管缺血症状时，应积极进行降血小板治疗。目标为降低巨核细胞增殖和血小板的生成。　　

治疗目的要求血小板减少至正常或接近正常，以预防血栓及出血的发生。

1.骨髓抑制性药物：白消安为常用有效的药物，宜用小剂量，开始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可选用羟基脲2～4g/d，3～4天后减至1g/d。环磷酰胺，苯丁酸氮芥，马法兰等都有效。当血小板数下降或症状缓解后即可停药。如有复发可再用药。

2.放射核素磷(32P)：口服或静脉注射，首次剂量0.08～0.11MBq，如有必要三月后再给药一次。一般不主张应用，因为诱发白血病的可能。

3.血小板分离术：迅速减少血小板数量，改善症状。常用于胃肠道出血、妊娠及分娩、选择性手术前。

4.干扰素：最近有人提出用α干扰素治疗原发性血小板增多症。可对巨核细胞生成抑制及血小板生存期缩短。剂量为3～5mu/d。

5.其他：应用双嘧达莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或双香豆素类抗凝药。切脾是禁忌的。　

(二)预后　　

主要死亡原因为重要器官的严重出血和血栓形成。一些病例可转化为慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化或真性红细胞增多症，并可转为急性白血病。32P或烷化剂等化疗药物治疗可能增加向白血病转化。原发性血小板增多症病人的生存曲线与年龄相同的正常人群相似，一般病人预后良好。