葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏所致的溶血性贫血，是一组异质性疾病，是红细胞酶缺乏所致溶血中最常见的一种。本病系X连锁不完全显性遗传，G-6-PD活性测定是确诊本病的主要手段。目前对该病尚无根治方法。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.001%

易感人群：无特发人群。

传染方式：无传染性

并发症：黄疸贫血胆石症

治疗常识

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：3个月

治愈率：30%

常用药品：硫唑嘌呤片维生素E软胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（1000——5000元）

温馨提示

加强对各种感染的预防。

病因

G-6-PD及其生化变异型 (30%)：

正常”酶称之为G-6-PD B，G-6-PD缺乏症是由于编码G-6-PD氨基酸序列的G-6-PD结构基因异常所致，部分纯化残存酶的详细的生化研究提示它们之间存在异质性，这些异常的酶即为G-6-PD生化变异型，1966年，世界卫生组织(WHO)在日内瓦召开的国际会议上对G-6-PD变异型的命名，分型标准及方法作了统一规定，G-6-PD的定型主要根据电泳速率及酶动力学特征参数，诸如酶活性，电泳速率，6-磷酸葡萄糖(G6P)和辅酶Ⅱ(NADP)的米氏常数(KM)，底物同类物(去氧G6P，磷酸半乳糖，脱氨NADP，辅酶Ⅰ)利用率，热稳定性，最适pH，但最低限度需要下列5项：①酶活性;②电泳速度;③G-6-PD米氏常数;④去氧G6P的相对利甩率;⑤热稳定性，目前，国际上现已报道的G-6-PD变异型有400余种，其中约300种是按WHO推荐的标准方法进行鉴定的，还有大约100种变异型是采用其他方法鉴定的，根据这些变异型的酶活性和临床意义分为5大类：第1类变异型活性非常低(低于正常的10%)伴有终身溶血性贫血;第2类变异型，尽管体外活性非常低，但不伴有慢性溶血，只有在某些特殊情况下才会发生溶血，这1类型是常见的类型如G-6-PD地中海(Mediterranean)型;第3类变异型其酶活性为正常的10%～60%，只有在服用某些药物或感染时才会发生溶血;第4类变异型是由于不改变酶的功能活性的突变所致;第5类变异型其酶的活性是增高的，第4和第5类没有临床意义，在中国人中已在香港，台湾和海外华侨中发现12种，杜传书等在广东，海南，贵州，四川，贵阳，云南等省发现35种，其中12种为世界上的新类型，国人变异型主要属于第2和第3类变异型。

不完全显性遗传(35%)：

遗传形式 G-6-PD基因定位于X q28，G-6-PD缺乏为性连锁的不完全显性遗传，因此，带有变异基因的男性会发病，该异常基因不会从父亲遗传给儿子，只会从母亲遗传给儿子，在女性，每个细胞中两条X染色体中仅只有一条是有活性的，女性G-6-PD缺乏杂合子有两个红细胞群，G-6-PD缺乏细胞和正常细胞，G-6-PD缺乏细胞与正常细胞的比例变化很大，一些杂合子女性表现为完全正常，另一些则表现为完全异常，G-6-PD杂合子表现的这种显著变异性是X染色体失活过程的某些特性的结果，因为X染色体失活是随机的，有时更多的父本X染色体是活化的细胞克隆有增殖优势，在X染色体失活和成熟期间经过许多代细胞，即使某一种克隆比另一种只有很小的选择生长优势就会导致正常和缺失细胞数之间显著的差异，因而，在女性杂合子外周血中G-6-PD缺失红细胞与正常红细胞之比的这种显著性差异就会导致其临床表现各异。

分子生物学 (20%)：

1986年，Persico，Martlni等分别用不同的方法成功地克隆出人G-6-PD基因，并获得了cDNA序列，从而使G-6-PD的研究深入到基因水平，使人们能从基因水平去探讨G-6-PD缺乏的蛋白质一级结构改变，1991年Ellson等测定了人G-6-PD基因组全顺序。G-6-PD基因长约18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码一个由515个氨基酸组成G-6-PD蛋白质，近年来，应用克隆G-6-PD基因技术或PCR联合直接序列分析已鉴定出120余种遗传学变异型，其中除3例为核苷酸缺失外，余均为单个或多个碱基置换，G-6-PD基因是一个看家基因(homekeeping gene)，因此对生存可能是必需的，导致G-6-PD活性完全丧失的突变(如缺失或无义突变)可能是致死的，除外显子1，3，13外都已发现点突变，中国人中已发现15种点突变，现有研究证实不同地域，不同民族患者中50%以上为1376G→T和1388G→A，引起非球形细胞溶血性贫血的突变集中的在酶的羟基末端，第362～446个氨基酸的片段，而大部分导致其他疾病的突变则集中在酶的氨基末端，最让人感兴趣的是G-6-PD A-的突变，A-具有遗传异质性，它在2个部位发生了碱基置换，其中一个是376A→G，另一个可以是202G→A，680G→A或968T→C，A-在美国黑人中的频率为12%，另一种在非洲人中常见的变异型为G-6-PD A，在美国黑人中的频率为20%，G-6-PD A的突变为376A→G，正是G-6-PD A-中一定有的一个突变，因此，Beutler等认为G-6-PD A-出现是从G-6-PDB(野生型)→G-6-PD A→G-6-PDA-，由于自然选择(恶性疟疾)A-的高频率得以保存下来。

按传统生化分类方法分为同一个G-6-PD生化变异型有可能是不同的基因突变所致即其实质是不同的基因变异型，如G-6-PD(-)有3种类型的基因突变：①202G→A，376A→G;②680G→T，376A→G;③968T→G，376A→G，以前认为有一些是不同的生化变异型，其实质是同一碱基突变所致，如G-6-PD生化变异型Kaiping，Anant，Dhon，Petrieh-like，Sappoto-like均为1388G→A突变(463 Arg→His)。

(二)发病机制

G-6-PD活性随着细胞老化呈指数性减低，正常酶(G-6-PD B)体内半衰期为62天，网织红细胞是混合细胞群活性的2倍，而老化细胞只有一半的活性，G-6-PD A-的活性在网织红细胞是正常的，但它尔后迅速减低，半衰期仅为13天，G-6-PD Mediterranean型的不稳定性甚至更显著，半衰期只有几个小时。

G-6-PD缺乏红细胞的未成熟破坏的确切机制尚未完全明了，不同的溶血综合征其机制可能不同，早年认为主要与红细胞还原型谷胱甘肽(GSH)降低有关，红细胞内外的过氧化产物被谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)还原而解毒，同时消耗GSH，GSH被氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)或与血红蛋白的半胱氨酸结合形成混合二硫化合物(GSS-Hb)，在正常红细胞，GSSG及GSS-Hb立即在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)参与下，被谷胱甘肽还原酶(GR)还原成GSH作为补充，G-6-PD缺乏红细胞的GSH被消耗后，不能得到充足的NADPH以还原GSSG及GSS-Hb，GSH得不到补充，GSH含量迅速下降，形成恶性降低，结果是GSSG和GSS-Hb在红细胞内蓄积，变性形成Heinz小体，使红细胞可塑性，变形性降低，在经脾窦时，红细胞不易变形而被阻留破坏。

近年来越来越多的研究提示，G-6-PD缺乏症红细胞溶血与红细胞过氧化损伤有关，在血循环中的红细胞处于高氧环境中，红细胞膜一直处于细胞内外过氧化物包围中，在红细胞内，氧合血红蛋白不断转变为高铁血红蛋白，此过程伴有超氧阴离子的产生，为对抗各种外在和内在的过氧化物损伤，红细胞具有一系列抗氧化损害的保护机制，包括过氧化氢酶(Cat)，过氧化物酶(GSHPX)，超氧化物歧化酶(SOD)，GSH等，若这些自然保护机制有缺陷或活化的有害氧衍生物过多，血红蛋白和红细胞膜都将受到过氧化损害，并可造成不可逆损伤，导致红细胞破坏，发生溶血，现在认为，G-6-PD缺乏症红细胞内不断形成的过氧化物易伤性增高，其根本原因在于NADPH生成不足，并由此而导致GSH生成低下，功能性地缺乏Cat和GSHPX，抗氧化功能障碍，氧化易伤性增高。

预防

在G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查，已知为G-6-PD缺乏者应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。

本病绝大多数有诱因诱发急性溶血，故预防极为重要。

1.群体预防

在G6PD缺乏高发地区，采用群体大面积普查或婚前，产前，新生儿脐血普查是比较有效和明智的方法，以发现G6PD缺乏者。

2.个体预防

(1)去除诱因在筛查的基础上，发给一张列有禁用或慎用药物，食物等的“G6PD缺乏者携带卡”，供医生及本人参考。

(2)新生儿黄疸者：夫妇双方或任一方G6PD缺乏者的孕妇，于产前2～4周，每晚服苯巴比妥0.03～0.06g，可减轻新生儿高胆红素血症或降低其发病率;分娩时取脐血作常规筛选以发现G6PD缺乏新生儿;母产前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服，母忌吃蚕豆及其制品，积极防治新生儿感染。

3.治疗

红细胞G6PD缺乏症无特殊治疗，无溶血无需治疗，发生溶血时应去除诱因，停用可疑药物，停食蚕豆，治疗感染等，轻症患者急性溶血期予一般支持疗法和补液即可奏效，溶血及贫血较重者注意水电解质平衡，纠正酸中毒，碱化尿液等预防肾功能衰竭;对严重贫血，Hb≤60g/L，或有心脑功能损害症状者应及时输浓缩红细胞，并监护至Hb尿消失;可试用维生素E，还原型谷胱甘肽等抗氧化作用，延长红细胞寿命;新生儿黄疸按新生儿高胆红素血症治疗;对CNSHA者，需依赖输血维持生命者脾切除可能有帮助，有条件者可作造血干细胞移植(HSCT)。

并发症

黄疸贫血胆石症

本病常见的并发症有黄疸，血红蛋白尿，可出现溶血危象，溶血严重者可出现少尿，无尿，酸中毒和急性肾衰竭等，新生儿期常并发高胆红素血症，出现进行性贫血，胆石症，肝脾肿大等。

症状

门脉高压红细胞增多头昏心悸静脉血栓血小板减少核上性垂直性眼肌瘫痪出血倾向免疫性溶血脾肿大

(一)原发性脾功能亢进症：病因不明，如原发性脾增生，非热带性特发性脾肿大，原发性脾性粒细胞减少，原发性脾性全血细胞减少，脾性贫血或脾性血小板减少症等。

(二)继发性脾功能亢进症：病因较明确，常见病因有:感染(如病毒性肝炎，传染性单核细胞增多症，疟疾等)，门脉高压 (如肝硬化，含铁血黄素沉着症，结节病，门静脉血栓形成等)，炎症性肉芽肿 (如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，Felty综合征及结节病等)，恶性肿瘤(如淋巴瘤，白血病及癌肿转移等)，慢性溶血性疾病(如遗传性球形细胞增多症，自身免疫性溶血性贫血及海洋性贫血等)，类脂质沉积症 (如戈谢病及尼曼-匹克病)，骨髓增生症(如真性红细胞增多症，慢性粒细胞白血病及骨髓纤维化)等。

(三)隐匿性脾功能亢进症：无论原发性，或继发性脾功能亢进，当骨髓代偿性增生良好时，周围血象可不显示血细胞减少，脾功能亢进的症状呈隐匿状态，但一旦有感染，或药物等因素抑制造血功能时，患者就会出现单一或全血细胞减少的表现。

临床表现：

症状轻重不一，病情较轻时，甚至无症状，继发性脾功能亢进症，多伴有原发病的症状，甚至可掩盖脾功能亢进本身的症状，患者抵抗力下降，脸色苍白，头昏，心悸，容易感染，发热，血小板减少时则有出血倾向，查体，脾脏可为轻度，中度及重度肿大。

检查

G-6-PD缺乏症的一般实验室检查与其他溶血性贫血相比较无特异性，其诊断有赖于红细胞G-6-PD酶活性的测定，G-6-PD缺乏症的筛选实验和酶活性定量测定方法有如下几种。

1.高铁血红蛋白还原试验(methemoglobin reduction test)：速度比正常人显著减慢，该法是目前国内常用于筛查G-6-PD活性试验之一，微量组织化学洗脱法适合于杂合子的检测，其可信度为75%，此法的缺点是如果存在HbH，不稳定血红蛋白，高脂血症，巨球蛋白血症等均造成假阳性结果。

2.抗坏血酸(维生素C )氰化物试验(ascorbate-cyanide test) 如果G-6-PD缺乏，H202破坏血红蛋白，形成一个棕色斑点。

3.硝基四氮唑蓝试验：该试验可用来检测NADPH生成量。

4.荧光点试验(fluorescent spot test)：该试验是最简单，最可信和最敏感的过筛试验。

5.G-6-PD活性测定通过单位时间生成NADPH的量来反映红细胞G-6-PD活性，其常用方法有世界卫生组织(WHO)推荐的Zink Jam法和国际血液学标准化委员会(ICSH)推荐的Glock与Mclean法，在检测红细胞G-6-PD活性时，应注意试验时患者的临床状况，在溶血发作期，老化的，酶缺乏红细胞在外周血中被选择性地清除掉，年轻红细胞因酶水平较高得以保护，用这些细胞来进行试验分析不能真实地反映红细胞的G-6-PD活性，为了解决这一问题，可以于急性溶血2～4个月后复查外，或用离心沉淀技术剔除年轻红细胞后再检测红细胞G-6-PD活性，但试验系统中用沉淀红细胞是不标准的，如果在溶血发作期间接受了红细胞输注亦会影响G-6-PD活性测定结果。

慢性非球形红细胞溶血性贫血，无特异性血液学改变，血红蛋白一般为80～100g/L，网织红细胞计数增高至4%～35%，由于网织红细胞数比例增高，因而平均红细胞体积增高，红细胞半寿期明显缩短，一般为2～17天，无缺陷细胞的脾脏扣留，因此切脾一般无效，自身溶血试验无诊断价值，在一些严重G-6-PD缺乏症患者，由于白细胞G-6-PD缺乏症可出现白细胞功能缺陷，主要是噬菌活性减低因而临床主要表现为过氧化物酶阳性细菌的反复感染。

新生儿黄疸，大部分病例的血清总胆红素浓度超过273.6μmol/L，甚至有高达684～8557μmol/L者，由于黄疸程度较重，可导致相当一部分的患儿出现胆红素脑病，其发生率为10.5%～15.4%。

蚕豆病患者根据血红蛋白量的不同分为：

(1)重型：血红蛋白在30g/L以下;血红蛋白在31～40g/L，而尿潜血在+++以上或无尿;或伴严重并发症，如肺炎，心衰，酸中毒，精神异常，偏瘫或双眼同向偏斜等。

(2)中型：血红蛋白在31～40g/L，尿潜血++以下;或血红蛋白41～50g/L;或血红蛋白51g/L以上，尿潜血++++。

(3)轻型：血红蛋白51g/L以上，尿潜血+++以下。

(4)隐匿型：血红蛋白及红细胞数正常或轻度下降，外周血可查见Heinz小体，患者食用蚕豆后才会发病，同—个体在不同时间对蚕豆的反应也不一样，显然，除了酶缺乏外，还有其他因素与此病有关，例如Turrin等发现蚕豆诱导的溶血危象期间在红细胞膜有高分子凝集物和蛋白交联;膜损伤可能与红细胞内钙呈10倍升高和钙-ATP活性下降有关，现知蚕豆中存在的2个糖甙(蚕豆嘧啶和巢菜核甙)是蚕豆的毒性成分，De Flora等发现这两种物质很快地抑制缺陷红细胞的GSH生成能力，导致代谢紊乱。

1、红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验：常用3种方法：

(1)高铁血红蛋白还原实验：正常还原率>0.75，中间型为0.74—0.31，显著缺乏者<0.30，此试验简易，敏感性高，但特异性稍差，可出现假阳性。

(2)荧光斑点试验：正常10分钟内出现荧光，中间型者10—30分钟出现荧光，严重缺乏者30分钟仍不出现荧光，本试验敏感新和特异性均较高。

(3)硝基四氮唑蓝(NBT)纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。

2、红细胞G-6-PD活性测定：这是特异性的直接诊断方法，正常质随测定方法而不同：

(1)世界卫生组织(WHO)推荐的Zinkham法为12.1±2.09 IU/gHb。

(2)国际血液学标准化委员会(SICSH)推荐的Clock与Mclean法为8.34±1.59 IU/gHb。

(3)NBT定量法为13.1—30.OBNT单位。

(4)G-6-PD/6-PGD比值测定：可进一步提高杂合子检出率，正常成人值为1.0—1.67，脐带血1.1—2.3，低于此值为G6PD缺乏。

3、变性珠蛋白小体生成试验：在溶血时阳性细胞>0.05，溶血停止时呈阴性，不稳定血红蛋白病患者此试验亦可为阳性。

常规做胸片，心电图和B超检查，注意有无肺部感染，可发现胆石，肝脾肿大等。

诊断鉴别

诊断

(一)病史及症状

⑴ 病史提问：注意：

①有无家族史。

②贫血出现的诱因：是否与食用蚕豆，伯氨喹啉等氧化类药物或感染有关。

③是否有黄疸及血红蛋白尿病史。

⑵ 临床症状：头晕，头疼，心悸，呼吸困难，腹痛，腰背痛，严重血红蛋白尿者可导致肾功能衰竭。

(二)体检发现

贫血外貌，皮肤，巩膜黄染，肝脾轻度肿大或正常。

(三)辅助检查

1. 血象：血红蛋白减少，呈正细胞正色素性贫血;网织红细胞增高;见咬痕红细胞和水疱细胞，可见幼红细胞;红细胞中可见Heinz小体，白细胞，血小板数多增高。

2. 骨髓象：增生活跃或明显活跃，红系，粒系均增生。

3. 血间接疸红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高，尿含铁血黄素阳性。

4. 高铁血红蛋白还原试验：还原率<75%;荧光斑点试验：出现荧光时间>10min;硝基四氮唑篮纸片法：滤纸片呈淡紫蓝色或仍为红色。

5. 有条件做G-6-PD活性定量测定。

鉴别诊断

1.G-6-PD缺乏药物诱导的溶血性贫血其临床特征和某些实验特征与不稳定血红蛋白相关药物诱导的溶血性贫血相似，如谷胱甘肽合成酶缺乏等而其临床表现亦与G-6-PD缺乏相似，应加以鉴别。

2.己糖磷酸旁路的其他酶缺陷，应注意鉴别。

3.通过热不稳定试验和血红蛋白电泳来排除血红蛋白病，G-6-PD缺乏症此2项试验均正常，某些过筛试验如特别是抗坏血酸(维生素C )氰化物试验血红蛋白亦可阳性，但G-6-PD活性测定或荧光点试验仅有G-6-PD缺乏症者阳性，据此可加以鉴别。

还与阵发性睡眠性血红蛋白尿，阵发性冷性血红蛋白尿等其它溶血性贫血鉴别。

治疗

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：3个月

治愈率：30%

常用药品：硫唑嘌呤片维生素E软胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（1000——5000元）

(一)治疗　

G-6-PD缺乏症为遗传性缺陷，病因属基因缺陷，目前尚无根治办法。G-6-PD缺乏症患者或杂合子妊娠或哺乳妇女应避免服用可以诱导溶血发作的药物和蚕豆制品。药物性或感染性溶血，特别在轻度G-6-PD A-型缺乏症患者，一般不需要输血。对急性溶血者，应去除诱因，在溶血期应供给足够水份，注意纠正电解质失衡，口服碳酸氢纳，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积，贫血较轻者不需要输血，去除诱因后溶血大多于1周内自行停止。贫血较重时，可输给G-6-PD正常的红细胞1—2次，应密切注意肾功能，如出现肾功能衰竭，应及时采取有效措施。新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。

如果溶血发生急，病情重如蚕豆病重型，应输浓缩红细胞。有血红蛋白尿发作的患者应维持足够的尿量以免发生肾脏损伤。由于G-6-PD缺乏症有胆红素脑病的婴儿应予血液置换，在G-6-PD缺乏症高发区，应注意避免给这些新生儿输注G-6-PD缺乏症患者的血。由于G-6-PD缺乏症所致的CNSHA患者，一般不需要治疗，但在出现再障危象时输血是救命的措施之一，切脾尽管偶尔可以使血红蛋白浓度有轻度升高，但通常是无效的。　　

(二)预后　　

G-6-PD A-型缺乏者溶血发作一般是自限性的。CNSHA患者可以发生胆石症，在感染或服药后溶血期病情加剧，但血红蛋白水平仍相对稳定。几乎所有药物或感染诱导的溶血患者都可平安地恢复正常，蚕豆病和伴有胆红素脑病的新生儿黄疸相对较危险，但经及时治疗病死率亦极低。