原发性甲状旁腺功能亢进症

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism)简称甲旁亢。甲状旁腺一般有四个，紧密附在甲状腺左右两叶的背面内侧。腺体呈卵圆形、扁平，长5～6mm，宽3～4mm，厚约2mm;重30～45mg;黄褐色，质软。甲状旁腺分泌甲状旁腺素，其生理功能是调节体内钙的代谢，维持体内钙和磷的平衡。原发性甲状旁腺功能亢进多由于单发的甲状旁腺腺瘤(90%)所引起，较少由于多发的腺瘤或甲状旁腺的增生，很少由于腺癌。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.001%

易感人群：无特殊人群

传染方式：无传染性

并发症：尿路感染昏迷高钙血症

治疗常识

就诊科室：内科内分泌科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：3-6个月

治愈率：80%

常用药品：注射用鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素喷鼻剂

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（6000——12000元）

温馨提示

早发现，早诊断，早治疗。

病因

发病原因

原发性甲状旁腺功能亢进症是由于甲状旁腺腺瘤、增生肥大或腺癌所引起的甲状旁腺激素分泌过多，其病因不明。病理变化如下：

(一)甲状旁腺

病变可分三种。

甲状旁腺腺瘤

约占80%以上。腺瘤小者埋藏于正常腺体中，大者直径可几厘米。腺瘤有完整的包膜，常有囊变、出血、坏死或钙化。瘤组织绝大多数属主细胞，也可由透明细胞组成，腺瘤内找不到残留的脂肪细胞。病变累及一个腺体者占90%，多发性腺瘤少见。腺瘤亦可发生于胸纵隔、甲状腺内或食管后的异位甲状旁腺。

甲状旁腺增生肥大

近年来发现由主细胞增生所致的病例较前增多(约占15%左右)。增生肥大时往往四个腺体均有累及，外形不规则，无包膜，腺体中一般无囊肿、出血和坏死等改变，细胞组织以大型水样透明细胞为主，间有脂肪细胞。由于增生区周围有组织的压缩，形成假包膜易误为腺瘤。

甲状旁腺癌肿

包膜、血管和周围组织有肿瘤细胞浸润、核分装、转移等。

(二)骨骼

主要病变为破骨或成骨细胞增多、骨质吸收，呈不同程度的骨质脱钙，结缔组织增生构成纤维性骨炎。严重时引起多房囊肿样病变及“棕色瘤”，易发生病理性骨折及畸形。新生儿组织中钙化少见。以骨质吸收为主的骨骼病变属全身性。骨病分布以指骨、颅骨、下颌骨、脊椎和盆骨等处较为明显。此外也可发生骨硬化等改变。

(三)钙盐的异位沉积

肾脏是排泄钙盐的重要器官、如以排泄时尿浓缩及酸度等改变，常可发生多个尿结石。肾小管或间质组织中可发生钙盐沉积。此外亦可在肺、胸膜、胃肠粘膜下血管内、皮肤、心肌等处发生钙盐沉积。

发病机理

由于甲状旁腺激素分泌过多，钙自骨动员至血循环，引起血钙过高，同时肾小管对无机磷再吸收减少，尿磷排出增多，血磷降低。由于肿瘤的自主性、血钙过高不能抑制甲状旁腺，故血钙持续增高，如肾功能完好，尿钙排泄量随之增加而使血钙稍下降，但持续增多的甲状旁腺激素作用，引起广泛骨质吸收脱钙等改变，骨基质分解、粘蛋白、羟脯氨酸等代谢产物自尿排泄增多，形成尿结石或肾钙盐沉着症(nephrocalcinosis)，加以继发性感染等因素，肾机能常遭受严重损害。后期肾功能不全时，磷酸盐不能充分排出，血磷浓度反见回升，而血钙则可降低，又可刺激甲状腺分泌增多(瘤以外组织发生继发性功能亢进)。本病虽以破骨细胞动员为主，但成骨细胞活动亦有代偿性增加，故血清碱性磷酸酶每见增高。

预防

PHPT时出现以下情况是危重的征象，应迅速纠正高血钙，争取尽早手术，①有长期高血钙的病变，如肾结石，肾衰竭，纤维性囊性骨炎，驼背，身高缩短，假性杵状指(提示末端指骨有严重骨炎);有严重的肌病，转移性钙化(包括肺，肾，血管，关节的钙化及带状角膜病，结膜磷酸钙沉积引起的 “红眼睛”)，贫血(因过多的PTH可诱发骨髓纤维化及造血功能降低)。②有严重高血钙的征象，如血钙>3.5mmol/L(14mg/dl)，以及有神经精神症状。

并发症

尿路感染昏迷高钙血症

本病由于肾小管结构破坏，易并发反复尿路感染，最后导致肾单位减少，形成不可逆的肾功能衰竭，可并发甲状旁腺危象，又称甲状旁腺中毒是急性发病的重症甲状旁腺功能亢进，表现为症状加重，出现昏迷，呕吐，多尿，失水等高钙血症综合征，血钙超过4.0mmol/L，必需采取紧急措施，少数患者可出现精神症状如幻觉，偏执病，多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(胃泌素瘤，垂体瘤，伴甲状旁腺腺瘤有时伴胃肠类癌瘤，称Wermer综合征)或Ⅱ型(Sipple综合征：嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌伴甲状旁腺功能亢进症)。

症状

食欲不振恶心便秘甲状旁腺功能亢进多饮多尿皮肤瘙痒嗜睡体重减轻骨质疏松

本病以20～50岁者较多见，女性多于男性。起病缓慢，有以屡发肾结石而发现者，有以骨痛为主要表现，有以血钙过高而呈神经官能症症群起病者，也有以多发性内分泌腺瘤病而发现者，有始终无症状者。临床表现可归纳为下列四组：

(一)高血钙低血磷症群

为早期症状，常被忽视。

1.消化系统：可有胃纳不振、便秘、腹胀、恶心、呕吐等症状。部分患者伴有十二指肠溃疡病，可能与血钙过高刺激胃粘膜分泌胃泌素有关。如同时伴有胰岛胃泌素瘤，如卓-艾综合征(Zollinger Ellison syndrome)，则消化性溃疡顽固难治、部分患者可伴有多发性胰腺炎，原因未明，可能因胰腺有钙盐沉着，胰管发生阻塞所致。

2.肌肉：四肢肌肉松弛，张力减退，患者易于疲乏软弱。心动过缓，有时心律不齐，心电图示QT间期缩短。

3.泌尿系统：由于血钙过高致有多量钙自尿排出，患者常诉多尿、口渴、多饮，尿结石发生率也较高，一般在60%～90%之间，临床上有肾绞痛，血尿或继发尿路感染，反复发作后可引起肾功能损害甚至可导致肾功能衰竭。本病所致的尿结石的特点为多发性、反复发作性、双侧性，结石常具有逐渐增多、增大等活动性现象，连同肾实质钙盐沉积，对本病具有诊断意义。肾小管内钙盐沉积和质钙盐沉着可引起肾功能衰竭，在一般尿结石患者中，约有2%～5%由本病引起。

除上述症群外，尚可发生肾实质、角膜、软骨或胸膜等处的异位钙化。

(二)骨骼系症状

初期有骨痛，可位于背部、脊椎、髋部、胸肋骨处或四肢，伴有压痛。下肢不能支持重量，行走困难，常被误诊为关节炎或肌肉病变;病久后渐现骨骼畸形(部分患者尚有骨质局部隆起等骨囊表现)。身长缩短，可有病理性骨折，甚而卧床不起。

(三)其他症群

少数患者可出现精神症状如幻觉、偏执病，多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(胃泌素瘤、垂体瘤，伴甲状旁腺腺瘤有时伴胃肠类癌瘤，称Wermer综合征)或Ⅱ型(Sipple综合征：嗜铬细胞瘤，甲状腺髓样癌伴甲状旁腺功能亢进症)。

检查

X线检查：

X片上所见的主要改变为：①骨膜下皮质吸收、脱钙。②囊肿样变化较少见。③骨折及(或)畸形。全身性骨骼如骨盆、颅骨、脊柱或长短骨等处的脱钙、骨折和畸形等改变，均常见于本病，但以指骨内侧骨膜下皮质吸收、颅骨斑点状脱钙，牙槽骨板吸收和骨囊肿形成为本病的好发病变(阳性率80%)，有助于诊断。少数患者尚可出现骨硬化和异位钙化，这种骨骼的多形性改变，可能与甲状旁腺激素对破骨细胞和成骨细胞的作用，降钙素的代偿和病变的腺体呈间歇性活动有关。X线中尚可见到多发性反复发生的尿结石及肾钙盐沉着症，对诊断均有价值。

实验室检查：

(一)血

1.早期血钙大多增高，对诊断最有意义。血钙如反复多次超过2.7mmol/L(10.8mg/dl)，应视为疑似病例，超过2.8mmol/L(11.0mg/dl)意义更大。早期病例的血钙增高程度较轻，且可呈波动性，故应多次反复测定。血钙经常维持于正常水平，在本病中是极罕见的。但肾功能不全时血磷上升后血钙常降低，血钙浓度与血清甲状旁腺素浓度和甲状旁腺肿瘤重量之间存在平行关系。

2.血磷多数低于1.0mmol/L(3.0mg/dl)，但诊断意义不如钙增高，特别在晚期病例肾功能减退时，磷排泄困难，血磷可被提高。

3.血清甲状旁腺素测定：测定血清iPTH以及血钙可将患者分为：①原发性甲旁亢需手术治疗，②高钙原因需进一步检查二组。在经病理证实的原发性甲旁亢中，90%患者的血清iPTH和钙均明显高于正常值。如仅有血钙增高而iPTH基本不增高则应考虑癌症或其他原因所致的血钙增高，继发性甲旁亢时血iPTH也可明显增高，但血钙多数正常或偏低。国内一组血清正常值：冬季23.5±0.12，夏季19.2±7.7pg/ml。

PTH的测定可采用放射免疫法(RIA)，主要测定PTH的中段或羧基端，系非活性片段，虽与临床有良好相关，但可受肾功能不全的干扰。故而目前争取采用双部位免疫放射测量(IRMA)法测定PTH全分子，则临床相关良好，结果不受肾脏病的干扰，能很好分辨正常，甲旁减，原发性甲旁亢以及肿瘤所致血钙过高症。

4.血浆1，25(OH)2D：本病中过多PTH可兴奋肾1a-羟化酶活性而使血浆1，25(OH)2D含量增高。国内一组血清正常值：冬季13.2±3.8ng/ml，夏季18.9±6.5ng/ml。

5.血清碱性磷酸酶：在单纯表现为尿结石者，早期可正常，但有骨病表现者，几乎均有不同程度的增高，超过12金氏单位，有时可达70金氏单位以上。

6.血清抗酒石酸酸性：磷酸酶(tartrate resistance acid phosphatase，TRAP)在骨吸收和骨转换增高时，血清TRAP浓度增高。在本病中血清TRAP常成倍增高，手术治疗如成功，可于术后1～2周内明显下降，甚至达正常。北京协和医院一组正常值为7.2±1.9IU/L。

(二)尿尿钙、磷排泄量增加

主要因为血钙过高后肾小管滤过增加，尿钙也增多。患者低钙饮食3天后(每日钙低于150mg)，24小时尿钙排泄仍可在200mg以上，而正常人则在150mg以下;如在普通饮食下进行，则本病尿钙常超过250mg。但尿钙排泄量可受维生素D和日光照射强弱以及有无尿结石等许多因素影响，故估价尿钙意义时应作具体分析。收集尿时应予酸化，以免钙盐沉淀影响结果。如有尿路感染，尚有蛋白尿，脓尿，血尿等发现。此外，尚可发现尿中cAMP及羟脯氨酸排泄增多，后者增多系骨质吸收较灵敏指标。

(三)皮质醇抑制试验

大量糖类皮质激素具有抗维生素D的作用(抑制肠道吸收钙等)，可降低由结节病、维生素D中毒、多发性骨髓瘤、转移癌或甲状腺功能亢进症引起的血钙过高，而对本病所致的血钙过高则无作用。方法为口服氢化可的松50mg，一日3次，共10天。

诊断鉴别

诊断

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。

鉴别诊断

鉴别诊断时主要除外其他原因所致的血钙过高症及继发性甲状旁腺功能亢进症，如癌症不论有无转移，常有血钙过高症，其他如多发性骨髓瘤，结节病(sarcoidosis)，乳-碱综合征、维生素D、噻嗪类利尿剂中毒等均有血钙过高症，但一般可被皮质醇抑制，而本病的血钙过高症不被抑制，血清碱性磷酸酶在本病中多增高而骨髓瘤者为正常。此外，还须区别继发性甲状旁腺功能亢进症。

治疗

就诊科室：内科内分泌科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：3-6个月

治愈率：80%

常用药品：注射用鲑鱼降钙素鲑鱼降钙素喷鼻剂

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（6000——12000元）

(一)治疗

1.无症状性甲旁亢的治疗

无症状性甲旁亢常表现为轻度的高血钙及低尿钙。据Mavo Clinic对134例5年随访的经验，58%的症状不改变，20%最终需要手术治疗，4%原因不明而死亡，18%失访。因此，无症状性甲旁亢，首先要详细采集病史，排除家族性低尿钙性高钙血症、家族性甲旁亢及多发性内分泌腺瘤病(MEN)，推迟手术，每6～12个月检查有无肾和骨的损害，若出现肾和(或)骨的损害，即使无高钙血症的症状，也应考虑手术治疗。

2.手术治疗

手术是治疗甲状旁腺功能亢进的有效措施。

(1)手术的指征：有症状或有并发症的原发性甲旁亢者均需手术治疗。无症状仅有轻度高血钙者应严密随访。出现下列情况应考虑手术疗法：①血清钙>2.75mmol/L(11mg/dl);②X线检查有代谢性骨病;③有代谢活跃的肾结石者;④肾功能减退;⑤有一种或多种并发症：严重精神病，难治性消化性溃疡，胰腺炎及严重高血压。

(2)术前准备：对已确诊者，可按一般术前处理。血钙明显升高者，应将血钙降至正常范围内，因高血钙症易导致严重的心律失常。

(3)术前定位：采用B超及核素扫描相结合的方法，术前可以确定甲状旁腺腺瘤的位置。必要时，可以行有创性的定位检查如动脉造影、颈静脉插管分段取样检测iPTH浓度，主要用于初次探查因肿瘤异位等特殊困难而失败的再次探查术。

(4)手术方法：术前明确定位的腺瘤可直接切除，但应行术中冰冻切片予以证实。若无明确定位者探查时，必须详细寻找四枚腺体，以免手术失败。如属腺瘤，应予以切除，但需保留一枚正常腺体。如属增生，则应切除三枚，第四枚腺体切除50%左右。也可将全部增生的甲状旁腺切下，将其中一个作小薄片行自体移植。

①甲状旁腺微创手术：微创性甲状旁腺切除术(minimally invasive radioguided parathyroidectomy，MIRP)，可在局麻下进行。其优点是切口小、手术时间短、治愈率高、甲旁减的机会低。但适应证只是扫描证实为单个腺瘤的原发性甲状旁腺功能亢进患者。

A.内镜下甲状旁腺切除术：这种手术方式最受关注的问题是二氧化碳(CO2)注入导致的手术部位气肿和纵隔气肿。手术采用5mm 30°内镜，通过中央套管置入，整个手术过程均在持续稳定的气流(一般压力不超过8mmHg)下进行。通过内镜分离颈阔肌下层并再插入2～3个套管以置入分离切除器械。2～3mm的针状内镜器械也可采用。不管是打开中线牵开舌骨下肌暴露甲状腺叶还是分离舌骨下肌与胸锁乳突肌间平面均可达到侧面暴露甲状旁腺的目的。通过这种侧面入路也可以同时暴露双侧甲状旁腺。

B.微创电视辅助甲状旁腺切除术：Miccoli等首先描述了这种手术方法。本法最初采用中间入路，但Henry等将之修改为侧面入路。手术时，在胸骨切迹水平作一15mm长的切口。从中线打开舌骨下肌，采用5mm的30°内镜在内镜视野下用小手术器械钝性完全分离甲状腺叶。应用传统的小手术器械维持术野。侧面入路的特点是在局部腺瘤侧的胸锁乳突肌中份边沿作12mm长皮肤切口。通过10mm套管置入一个10mm的30°内镜，以8mmHg的压力充入CO2。沿胸锁乳突肌边沿在插入两个3mm套管以便置入分离器械。

C.放射线引导甲状旁腺切除术：甲氧基乙丁基异腈锝(99mTc sestamibi)闪烁扫描法是新近采用的具有高度敏感性和特异性的甲状旁腺腺瘤术前显像方法。这种术前定位方法经过改进被应用于术中成瘤腺体的定位，以利于应用MIP。即将开始手术时静脉内注射放射性核素，术中利用一个γ射线探测器定位病变腺体。在这种术中同位素定位的帮助下，直接在病变腺体所在的部位作一小切口，就可达到摘除腺瘤的目的。射线探测器可通过检测到增高的放射线强度来辨别出异常腺体的所在位置。本术式可于局麻下在门诊部进行。有报道平均手术时间为25分，98%的患者可在2.5h内回家。

②甲状旁腺移植手术：

A.新鲜PTG薄片移植法：由Wells于1975年设计，切除4个(或更多)PTG并清除脂肪及纤维组织后，立即放入消毒、冰冻、不含牛胎血清的等渗组织培养液(Waymonth、Eark或Eagle)，冷冻20～30min，使PTG变硬，经病理切片证实后，切成1mm×2mm薄片，将20片植于前臂掌侧的肌肉内，每薄片要分隔开，用不吸收缝线缝合埋藏，肌肉彻底止血，否则发生血肿可使薄片坏死。

B.经冷冻保存后的PTG薄片移植法：亦为Wells提出，并经Brennan，Saxe及钱允庆证实。Brennan报告的6例中，有1例冷冻保存18个月的PTG薄片移植后仍有功能。钱允庆冷藏保存PTG薄片用于同种移植，83天时光镜及电镜检查PTG细胞，形态与超微结构无异常。

a.Wells法：将每10片PTG薄片(1mm×2mm)放入含培养液(DMSO 10%，人血清10%，组织培养基80%)的玻璃瓶中，玻璃瓶放入冷藏室，降温1℃/min，直至-200℃，然后置入液氮(-190℃)。移植时取出，放入生理盐水(37℃)中震荡至冰晶溶解，再用培养液洗去DMSO后移植。

b.Saxe法：将PTG切成1mm×1mm×1mm小片，置入含1.5ml培养液(80%RPMI 1640，10%DMSO和10%自体血清)的冷冻保存管，置管于乙醇(-600℃)中过夜，然后移入液氮(-190℃)中长期保存;或者将保存管置入冷藏室降温1℃/min，直至-80℃，再放入液氮中保存。在移植前2h，将保存管置于42℃温水中，溶解管内冰晶，取出PTG薄片，用RPMI 1640洗去附着于PTG的DMSO，因为DMSO在室温中是有毒的。

c.钱允庆法：较为简单，将PTG置于密封的培养液中，立即冷藏在低温冰箱(-273℃)内，待移植时复温至37℃。

经冷冻保存的薄片移植于肌肉内的方法与新鲜薄片移植方法相同。

自体PTG薄片移植是肯定有效的，且术后不需用免疫抑制剂。术后可通过测定移植肢体术前后的PTH浓度而知移植PTG的功能。若术前后PTH浓度之比大于2:1，说明移植物存活。亦可测定血清钙的浓度来决定有无高血钙症，若血钙浓度>2.75mmol/L，而尿钙>250mg/d时，应切除部分移植片，防止高血钙症。

手术成功时，血清iPTH常迅速恢复正常，血钙和血磷多在术后1周内降至正常。伴有明显骨病者，由于术后钙、磷大量沉积于脱钙的骨组织，故术后数日内可发生手足抽搐症。有时血钙迅速下降，可造成意外，必须定期检查血生化指标，并适当静脉补充钙剂。

(5)手术失败原因：术后症状无缓解，血钙于1周后仍未能纠正，提示手术失败。常见原因有：①腺瘤为多发性，探查中遗漏了能自主分泌PTH的腺瘤，被遗漏的腺瘤可能在甲状腺、食管旁、颈动脉附近甚至纵隔;②甲状旁腺有5枚以上，腺体切除相对不足;③甲状旁腺腺癌复发或已有远处转移;④非甲状旁腺来源的异位PTH综合征。

3.内科治疗

对PHPT迄今尚无满意的内科治疗方法;内科保守治疗仅适用于暂不宜手术、拒绝手术及术后血钙依然增高者。下述药物可能有助于降低血钙和(或)血中PTH的水平。

(1)磷酸盐：口服磷酸盐可提高血磷的水平，有助于骨矿盐的沉积，降低血钙，减少尿钙排泄，阻抑肾结石的发展，降低1，25-(OH)2D3的浓度。最初2～3天宜给相当于2g元素磷的磷酸盐，分次口服，继后减至1.0～1.5g/d疗程1年以上。常用Na2HPO4/NaH2PO4(3.66∶1)的溶液口服，10ml，3次/d。近年来，有不少二磷酸盐的新制剂应市，可能疗效更好。用药期间要经常监测血钙及血磷;磷酸盐过量，血钙低于正常，可刺激PTH分泌，增加尿中的cAMP排泄，并引起骨脱钙及并发转移性钙化，有肾功能损害者尤需防范，必要时可暂时加用阻抑骨吸收的普卡霉素25～50μg/kg，静脉注射;不宜重复或多次使用，以防对骨髓的毒副反应。

(2)西咪替丁：可能有阻抑PTH合成和(或)分泌的作用，但停药后可反跳，用量为0.6～0.8g/d，分次口服。

(3)普萘洛尔：可能有抑制PTH分泌的作用，但甲状旁腺细胞肾上腺素能β受体对它的反应不一，故疗效并不确切。

(4)雌激素：用于绝经期后女性的轻症甲旁亢，可使血钙降低，但对PTH分泌无作用，长期服用的疗效尚无定论。

(5)其他治疗：降钙素对PHPT引起的高血钙并无作用，糖皮质激素对之也无效，且可增加术前、术中及术后的并发症。

(二)预后

PHPT的手术预后良好，术后1～2个月内血钙可恢复至>2mmol/L(8mg/dl)以上，或经替代治疗后血钙突然升高，提示甲状旁腺功能已恢复正常;骨病逐渐恢复，完全康复需1年以上;新生肾结石减少，肾钙化不再发展。但术前的肾功能大多难以恢复。若术后3天以上血钙>2.5mmol/L(10mg/dl)，提示手术切除不足。若经替代治疗数月，且经补镁纠正低血镁后，血钙仍不见回升，提示残存甲状旁腺不足而并发永久性甲旁减，但发生率<0.5%，手术的死亡率几乎为零。