嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)是由嗜铬细胞所形成的肿瘤,肾上腺外的嗜铬细胞瘤可发生于自颈动脉体至盆腔的任何部位。可导致血压异常(常表现为高血压)与代谢紊乱症候群,某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象,危及生命,但如能及时、早期获得诊断和治疗,又是一种可治愈的继发性高血压病。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.003%-0.04%

易感人群: 无特殊人群

传染方式:无传染性

并发症:心律失常  高血压  心力衰竭  高血压脑病

治疗常识

就诊科室:外科 泌尿外科 内科 内分泌科

治疗方式:药物治疗 手术治疗 康复治疗

治疗周期:30天

治愈率:80%

常用药品: 盐酸普萘洛尔片 阿替洛尔片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(20000——30000元)

温馨提示

少量大餐、吃清淡易消化的食物。

病因

(一)发病原因

嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%~90%,且多为一侧性;肾上腺外的瘤主要位于腹膜外,腹主动脉旁(占10%~15%),少数位于肾门,肝门,膀胱,直肠后等特殊部位,多良性,恶性者占10%,与大部分肿瘤一样,散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚,家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关,有报道在多发性内分泌腺瘤病(MEN-2A,MEN-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失,也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系(germ-line)突变,MEN2A表现为RET10号外显子的突变,此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基,从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体,而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变,该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位,酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关,从而导致易感人群发病,von Hippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤,基因损害存在于3p25~26的VHL基因(又称肿瘤抑制基因),突变多种多样,3个外显子(1,2,3号外显子)均可发生突变,可表现为无义突变,错义突变,移码突变或缺失突变等,嗜铬细胞瘤与其错义突变有关;当基因发生突变时,细胞生长失去控制而形成肿瘤,VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况,而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关,在多发性神经纤维瘤(Ⅰ型和Ⅱ型)中,嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关,其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变,此基因也是一个肿瘤抑制基因,其失去表达后,可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。

(二)发病机制

1.病理学

嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织,分为散发型和家族型两大类,散发型嗜铬细胞瘤常为单个,80%~85%的肿瘤位于肾上腺内,右侧略多于左侧,少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织,家族型嗜铬细胞瘤常为多发性,也多位于肾上腺内,可累及双侧肾上腺,肾上腺外少见,在儿童患者中,肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高,肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm,多为3~5cm,平均重量10g左右,大的肿瘤偶尔可超过1000g,肿瘤多为圆形或椭圆形,极少数为哑铃型;瘤体切面为灰色或棕褐色,或杂色相间,常有出血,坏死,囊性变或钙化,光镜下可见肿瘤由较大的,多角形的嗜铬细胞组成,在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒,恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大,在形态学上二者无明显差异,恶性者可有包膜的浸润,血管内可有瘤栓形成,但单凭显微镜所见很难鉴别,主要是观察其有无局部浸润和远处转移,转移的主要部位常为肝脏,骨骼,淋巴结和肺部,家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结,多中心性病变,其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。

肾上腺外嗜铬细胞瘤(或称副神经节瘤)占散发型嗜铬细胞瘤的15%~20%,肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm,重量在20~40g之间,肿瘤可在交感神经节内或节外,与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致;大部分在腹部,可位于腹膜后腹主动脉前,左右腰椎旁间隙,肠系膜下动脉开口处,主动脉旁的嗜铬体(Zuckerkandl器),还可见于颈动脉体,颈静脉窦,肾上极,肾门,肝门,肝及下腔静脉之间,腹腔神经丛,近胰头处,髂窝或近髂窝血管处,卵巢内,膀胱内,直肠后等处;胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上,也可位于心包或心脏;马尾及其他部位的肿瘤罕见,约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的,肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大,表现为肿瘤切除后的复发和远处转移,肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发,多病灶特点,要注意仔细查找,以防遗漏。

和其他内分泌腺肿瘤一样,肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现,除激素测定和临床表现外,必须重视肿瘤细胞的生物学行为(激素合成,分泌和浸润能力)的评价。

在激素合成和分泌能力方面,用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素:肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,血清素,乙酰胆碱,脑啡肽,CGRP,CRH,VIP,PACAP,ANP,AM,SS,神经肽Y,P物质,甘丙素等,一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。

在遗传方面,散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明,而家族性者(如MEN 2A型)多有明显的基因缺陷,最近的研究显示,嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷,用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似,两种肿瘤都存在1 cen-p3l(82%)及11q22-25(41%)等的丢失及其他改变,在组织病理形态学方面,单纯的细胞形态提供的诊断依据,特别是鉴别良恶性的依据是有限的,必须用免疫组织化学来协助鉴别,肿瘤细胞呈铬粒素,Leu7,S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源,不能鉴别其良恶性,有时在细胞的生长,浸润行为模棱两可,确诊有困难时,可借助流式细胞仪诊断,如仍困难,则需依赖于临床的长期追踪观察。

本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行。

肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多,按肾上腺髓质/皮质厚度比值计,如>1∶10认为可能有髓质增生,肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生,少数为单侧增生,有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加,另外,21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外,同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生,肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似,有阵发性高血压和发作性高血压危象,血,尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高,但B超,CT及MRI不能发现肾上腺肿块,131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧(增生侧)肾上腺髓质摄取MIBG的量增多,确诊依靠病理学检查,病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生,手术治疗后血压可恢复正常。

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为,例如,单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大,肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低(0.81%),恶性时高(3.30%);在肾上腺外,这种差别更明显(0.44%vs5.1%),故当MIB阳性细胞率>2%时,要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。

2.生化改变

(1)儿茶酚胺的合成,储存和释放:在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同,但嗜铬细胞瘤细胞中的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致,嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素,但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同,由于肾上腺素(E)合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在,故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外,其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素(NE),此一特点对肿瘤的定位诊断有一定的帮助,可能是由于酪氨酸羟化酶的反馈抑制受到损害,儿茶酚胺的合成调节有所改变,肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高,而且嗜铬细胞瘤不像正常的,肾上腺髓质一样受神经支配,儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致,肿瘤的血流变化,直接加压,化学和药物刺激,血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放,但其机制并不十分清楚。

(2)儿茶酚胺的排泄:不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(约85%为肾上腺素),大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多,因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势,偶可全部是肾上腺素,从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态,然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素,大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类,因其临床表现不典型,分泌,排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难,肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(E)的机制未明,苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)是催化NE转换为E的惟一限速酶,此类肿瘤细胞表达PNMT量大,与其他类型的嗜铬细胞瘤比较,PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达,并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达,这提示,控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达,而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富。

家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺,但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少,特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时,血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变,一般不引起临床症状,其机制尚不清楚,此时诊断往往非常困难。

肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲,肾上腺素,但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素,在嗜铬细胞瘤早期,多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸(HVA)的排泄常正常,如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加,多提示恶性的可能性较大。

(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平:肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关,小的嗜铬细胞瘤,肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低,但其排出多,故尿中VMA与CA的比例低;反之大的嗜铬细胞瘤,肿瘤内儿茶酚胺浓度高,但排出少,尿中VMA与儿茶酚胺的比例高,因为小肿瘤排出率高,因此分泌未代谢的儿茶酚胺,具有生物学活性并可产生临床表现,这类肿瘤往往在很小时即可诊断,相反,对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤,在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物,分泌有生物活性的儿茶酚胺少,因此在出现临床症状之前,肿瘤就已经较大,了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源,物质组成及代谢产物有明确的认识,其CA的合成代谢途径。

CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的,其相关的肾上腺素能受体分为α,β及DA受体(DAC),各自又分为α1α2,β1β2及DAC1 DAC2受体,各种受体受刺激时的生理反应。

(4)肿瘤产生的其他物质:嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外,也能合成或分泌一些肽类物质,并且这些肽类在循环中的水平也可增高,其中包括促肾上腺皮质激素(ACTH),促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),生长激素释放激素(GHRH),降钙素基因相关肽(CGRP),甲状旁腺素相关肽(PTHrP),心钠素(ANP),舒血管肠肽(VIP),神经肽Y物质(NPY),生长抑素,红细胞生成素及肾上腺髓质素(AM),α-MSH等,这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明,似乎不是由于神经刺激所致,可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关,这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚,但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征,如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症,红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症。

3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病

(1)多发性内分泌腺瘤综合征:在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型(MEN-1,Wermer综合征)中,嗜铬细胞瘤不常见,多发性内分泌腺瘤Ⅱ型(MEN-2A,Sipple综合征)则包括嗜铬细胞瘤,甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤;约40%~50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤,其来源于肾上腺髓质增生,常为多发性,双侧性的,肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和(或)结节性增生],肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见;肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素,故早期临床症状可不典型,仅有血液或尿生化的改变,多发性内分泌腺瘤Ⅲ型(MEN-2B)由神经节神经瘤表现型(类马凡体型,多发性黏膜神经瘤),甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成,嗜铬细胞瘤的发病率为40%~50%。

(2)von Hippel-Lindau综合征(VHL综合征):von Hippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病,由视网膜血管瘤,中枢神经血管网状细胞瘤,肾癌,肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成,嗜铬细胞瘤的发生率占10%~20%,常为多发性的,在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同,在某些家族中可高达90%,且其发生往往较早。

本综合征的病因和发病机制已基本查清,染色体3p25区含有肿瘤抑制基因(tumol supprssor gene,TSG),由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤(良性),囊肿(肝,肾,胰腺等)和囊腺瘤的形成,约70%的病人可伴有肾透明细胞癌,嗜铬细胞瘤的外显率差别很大,但近年来有较多报道指出,本征易合并内淋巴囊肿瘤(endolymphtic sac tumors)是耳鸣和耳聋的重要病因之一,在临床上,遇到家族性视网膜,脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能,但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL,对无家族史者,必须在具备两个或两个以上的视网膜和(或)脑组织血管网状细胞瘤时,或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时,才可作出VHL的临床诊断,确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p 25区的缺失存在,凡家族成员都必须作DNA或3P 25区缺失的筛查试验,阳性携带者必须接受严密的追踪观察。

TSG基因(又称VHL基因)含3个外显子,编码两种mRNA,约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变(累及所有细胞),27%有无义突变或移码(frameshift)突变,VHL家族成员中阳性检出率约80%,家族中患嗜铬细胞瘤者(VHL2型)约占7%~20%,多数VHL 2型家族中的VHL,基因为无义突变,而VHL 1型家族(不患嗜铬细胞瘤)的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏(因终止密码子提前出现所致),VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性,有时,还与肿瘤细胞存在嵌合染色体有关。

肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞,经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞,这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤,神经节瘤及PHEO,其分化及演变过程。

 (3)多发性神经纤维瘤和其他相关疾病:多发性神经纤维瘤有两种亚型(Ⅰ型和Ⅱ型),嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关,其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一,1%~50%,在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤,另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。

Yokoyma等用甲氧氯普胺(胃复安)试验作为可疑患者的激发试验,用于鉴别肾上腺肿块的性质,7例嗜铬细胞瘤病人中,3例阳性,3例阴性,1例假阴性,其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似,而特异性均为100%,阴性结果并非试验不敏感,而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致,曾认为甲氧氯普胺(胃复安)可促进AVP(ADH)分泌,但Coiro等用20mg甲氧氯普胺(胃复安)1次静脉注射,未发现血浆AVP有任何变化,Hsu等发现,嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性反应,除血压升高外,同时观察试验前后的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义,但试验前应停用干扰CA分泌的药物。

预防

由于嗜铬细胞瘤病人的临床表现多种多样而使诊断有一定困难,但是在下述情况时应首先考虑嗜铬细胞瘤的可能性:

1、阵发性或持续性高血压病人,伴有头痛,心悸,多汗,面色苍白,胸,腹部疼痛,紧张,焦虑,濒死感等症状及高代谢状态;

2、患急进性或恶性高血压的儿童,青少年;

3、原因不明的休克;高,低血压反复交替发作;阵发性心律失常;体位改变或排大,小便时诱使血压明显增高;

4、在手术,麻醉,妊娠,分娩过程中出现血压骤升或休克,甚至心跳骤停者;按摩或挤压双侧肾区或腹部而诱发高血压症群者;

5、服用常规降压药物治疗,血压下降不满意,或仅用b-肾上腺素能受体阻滞剂。

散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚,所以无明确的相关预防,家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关,可做相关遗传学方面的检查。

1.在对高血压患者的诊断治疗中要高度警惕该病的可能性,应掌握其临床特点才可做到早期诊断,尽量减少漏诊和误诊。

2.一旦确诊该病首选手术治疗根治。

3.在对该病的治疗中注意保持血压的相对稳定,以免发生意外。

并发症

心律失常 高血压 心力衰竭 高血压脑病

注意有无并发症的发生,如心力衰竭,心律失常 ,高血压 脑病,肺部感染及其他异常变化,如有嗜铬细胞瘤危象发生,应立即抽血测定尿素氮,肌酐,血糖等,避免叩压肿瘤部位。

可合并以下并发症:

1.心血管并发症 儿茶酚胺性心脏病,心律失常,休克 。

2.脑血管并发症 脑卒中,暂时性脑缺血发作(TIA),高血压脑病 ,精神失常。

3.其他 如糖尿病 ,缺血性小肠结 肠炎,胆石 症等。

症状

儿茶酚胺分泌过量 心悸伴高血压 心脏扩大 恶心 心律失常 焦虑 消瘦 皮肤苍白 休克 功能性震颤

年龄多为20~50岁。主要症状多数为阵发性高血压,发作时间及频率不等。平时血压不高,发作时收缩压可达200~300mmHg,舒张压130~180mmHg,伴头痛,面色苍白,大汗淋漓,心动过速,心前区不适,恶心呕吐,视力模糊等。发作终止后可有面颊及皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小、尿量增多等症状。部分可表现为持续性高血压,或持续性高血压伴有阵发性加剧和上述交感神经兴奋症状。如站立时低血压或血压波动大应疑为本病。个别可表现为低血压、休克或高血压和低血压交替出现。

1.心血管系统表现

由于大量的儿茶酚胺间歇地进入血液循环,使血管收缩,末梢阻力增加,心率加快,心排出量增加,导致血压阵发性争骤升高,收缩压可达26.6kPA(200mmHg)以上,舒张压也明显升高。发作时可伴有心悸、气短、胸部压抑、头痛、面色苍白、大量出汗、视力模糊等,严重者可出现脑溢血或肺水肿等高血压危象。发作缓解后患者极度疲劳、衰弱,可出现面部等皮肤潮红。发作可由体位突然改变,情绪激动、剧烈运动、咳嗽及大小便等活动引发。发作频率及持续时间个体差异较大,并不与肿瘤的大小呈正相关。

有的患者可表现为持续性高血压。据报道,约90%的儿童患者表现为持续性高血压,成人也有50%左右表现为持续性高血压。不同之外在于有肾上腺素或去甲肾上腺素分泌过多的表现。少数患者可出现发作性低血压、休克等表现。少数患者可出现发作性低血压、休克等发现,这可能与肿瘤坏死,瘤内出血,使儿茶酚胺释放骤等停,或发生严重心脏意外等有关。出现这种情况预后常较恶劣。

1958年,Szakas提出儿茶酚胺心肌病这一概念,特点是由于儿茶酚胺对心肌的直接毒性作用,使心肌肥厚、水肿、灶性出血、内膜肥厚及炎症细胞浸润等。临床表现似心肌炎,严重者可出现心力衰竭及严重心律失常。

2.代谢紊乱

儿茶酚胺刺激胰岛α-受体,使胰岛素分泌下降,作用于肝脏α、β受体及肌肉的β受体,使糖异生及糖原分解增加,周围组织利用糖减少,因而血糖升高或糖耐量下降。儿茶酚胺还能促进垂体TSH及ACTH的分泌增加,使甲状腺素及肾上腺皮质激素的分泌增加,导致基础代谢增高,血溏升高,脂肪分解加速,引起消瘦。少数患者可出现低血钾。

3.其他表现

儿茶酚胺可松弛胃肠平滑肌,使胃肠需动减弱,故可引起便秘,有时甚为顽固。胃肠小动脉的严重收缩痉挛,可使胃肠粘膜缺血,偶有坏死穿孔等症状。由于肿瘤生长对邻近器官的压迫,临床上可出现相应的表现。

检查

体格检查

发作间歇期患者无明显体征,或仅有心界扩大,少数可扪及腹部包块。发作期血压升高,可有皮肤潮湿、面色苍白、脉速,心律失常,复视等。

实验室检查

1.血,尿儿茶酚胺 及其代谢物测定

(1)尿中CA,香草基杏仁酸,3-甲氧基肾上腺素 (MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN)及其总和(TMN)均可升高,常在正常高限的两倍以上,阵发性者仅在发作后才高于正常,因此,嘱咐预先准备贮尿器(内放5ml的6nmol/LHCl),发作后收集血压 升高期间(3~24h)尿液及时送检,是及时获得诊断依据的关键,同时测尿肌酐 量,以每mg肌酐计算其排泄量,同时测定去甲肾上腺素及其代谢物二羟苯丙醇(DHPG),可提高其诊断的特异性,因许多药物和食品如四环素,红霉素,阿司匹林,咖啡因,左旋多巴,胍乙啶,可乐定,利舍平,溴隐亭和茶,咖啡,可乐,香蕉等均可影响上述指标的测定,需先停用这些药物和食品,尿CA正常时呈昼夜节律,且在活动时排量增多,大多数嗜铬细胞瘤患者发作时尿CA明显增高,常大于1500nmol/d(250μg)。

(2)血浆CA和DHPG测定:血浆CA值在本病持续或阵发性发作时明显高于正常,仅反映取血样即时的血CA水平,故其诊断价值不比发作期24h尿中CA水平测定更有意义。

2.药理试验 分为激发和抑制试验:

(1)激发试验 :仅对于阵发性患者上述检查又不能确诊时,才考虑采用,有一定危险性,尤对持续高血压或年龄较高者不宜作激发试验,以免意外,即使有适应证,也应首先做冷加压试验,观察患者的血管反应性,并随时准备α受体阻滞剂(酚妥拉明),以用于激发后可能出现的严重高血压或高血压危象。

①冷加压试验:试验前停用降压药1周,镇静剂至少48h,正常人手臂浸入冰水后血压较对照升高12/11mmHg~30/25mmHg,如血压>160/110mmHg者,不宜进一步作其他激发试验。

②胰高糖素激发试验 :较组胺和酪胺的副作用轻,应列为首选,应先作冷加压试验,待血压稳定后,注射胰高糖素1mg后3min内,如血浆CA水平升高3倍以上或血压较冷加压试验最高值增高20/15mmHg以上则为阳性,可诊断为嗜铬细胞瘤。

(2)抑制试验:适用于持续性高血压或阵发性高血压发作期,或上述激发试验后血压明显升高者,主要用于与其他病因高血压或原发性高血压相鉴别,一般当时血压≥170/110mmHg或血浆CA水平在5.9~11.8nmol/L(1000~2000pg/ml)时,可应用下列试验。

①酚妥拉明(regitine)试验:酚妥拉明为短效的α-肾上腺素能受体阻断剂,可用以判断高血压是否因高水平CA所致。

如注射酚妥拉明后2~3min内血压较用药前降低35/25mmHg以上且持续3~5min或更长,则为阳性,高度提示嗜铬细胞瘤的可能,若同时测定血CA改变,如与血压改变一致,则更有利于诊断的确立。

②可乐定(clonidine)试验:可乐定为中枢性α2肾上腺素能受体激动剂,可减少神经元的CA释放,而不抑制嗜铬细胞瘤的CA释放,故可作鉴别,此试验安全,但仅适用于试验前原血浆CA升高者,大多数非本病的高血压患者血压可下降,原发性高血压者的原CA高者可抑制到正常范围或至少为原水平的50%,而大多数嗜铬细胞瘤患者的血浆CA水平不变,或更常见反而升高,但也可存在少数假阴性或假阳性病例,必要时可结合胰高糖素激发试验或重复进行。

影像学检查

1.肾上腺CT扫描

为首选,做CT检查 时,由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作,应先用α-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压,并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需。

2.磁共振显像(MRI)

可显示肿瘤与周围组织的解剖关系及结构特征,有较高的诊断价值。

3.B超

方便,易行,价低,但灵敏度不如CT和MRI,不易发现较小的肿瘤,可用作初步筛查,定位的手段。

4.131Ⅰ-间碘苄胺(MIBG)闪烁扫描

对肾上腺外,多发或恶性转移性嗜铬细胞瘤病灶的定位有较高诊断价值,同时具有定性和定位意义,但对低功能肿瘤的显像较差,而且受多种药物如利舍平,可卡因,三环类抗抑郁药等影响,而致假阴性,故应在检查前1周停用,并在检查前服用复方碘液保护甲状腺。

近年,开始应用11碳羟基麻黄碱,奥曲肽显像或PET诊断本病。

5.肾上腺静脉插管

采血测血浆CA 当临床表现和生化检查均支持本病,但上述无创伤性显像检查又未能定位肿瘤时,可考虑采用,操作过程中有可能诱发高血压危象,应准备酚妥拉明以备急用。

诊断鉴别

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。

鉴别诊断

许多疾病都有类似嗜铬细胞瘤表现,因此鉴别诊断很重要。

1.原发性高血压 某些原发性高血压 患者呈现高交感神经兴奋性,表现为心悸,多汗,焦虑,心输出量增加,但患者的尿儿茶酚胺 是正常的,尤其是在焦虑发作时留尿测定儿茶酚胺更有助于除外嗜铬细胞瘤。

2.颅内疾病 在颅内疾病合并有高颅压时,可以出现类似嗜铬细胞瘤的剧烈头痛 等症状,患者通常会有其他神经系统损害的体征来支持原发病,但也应警惕嗜铬细胞瘤并发脑出血 等情况。

3.神经精神障碍 在焦虑发作尤其是伴有过度通气时易与嗜铬细胞瘤发作相混淆,但是焦虑发作时通常血压是正常的,如果血压亦有上升,则有必要测定血,尿儿茶酚胺以助鉴别,癫痫 发作时也类似嗜铬细胞瘤,有时血儿茶酚胺也可升高,但尿儿茶酚胺是正常的,癫痫发作前有先兆,脑电图异常,抗癫痫治疗有效等以助除外嗜铬细胞瘤。

4.绝经 综合征 处于绝经过渡期的妇女会出现多种雌激素 缺乏导致的症状,如潮热 ,出汗,急躁,情绪波动难以控制等,类似于嗜铬细胞瘤发作,通过了解月经史,进行性激素及CA的测定可有助于鉴别。

5.其他 甲亢 时呈现高代谢症状,伴有高血压,但是舒张压 正常,且儿茶酚胺不会增高,冠心病 心绞痛 发作,急性心肌梗死 等均需与嗜铬细胞瘤鉴别,一般根据发作时心电图改变,改善心肌供血治疗有效等可以与之区别,最关键的还是尿儿茶酚胺的测定。

冠心病心绞痛;其他原因所制焦虑状态;不稳定性原发性高血压;伴阵发性高血压的疾病,如脑瘤 等;绝经期综合征;甲状腺功能亢进。

治疗

就诊科室:外科 泌尿外科 内科 内分泌科

治疗方式:药物治疗 手术治疗 康复治疗

治疗周期:30天

治愈率:80%

常用药品: 盐酸普萘洛尔片 阿替洛尔片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(20000——30000元)

嗜铬细胞瘤西医治疗方法

(一)治疗

嗜铬细胞瘤一旦确诊并定位,应及时切除肿瘤,否则有肿瘤突然分泌大量CA、引起高血压危象的潜在危险。在早期,诊断多依靠临床特点及腹膜后注气造影等不够准确的技术,手术也多以剖腹探查为主,因而诊断错误及手术失败者居多。近年来,随着生化试验及显像技术的发展,PHEO的定性和定位诊断技术大为提高,术前处理加强摘除PHEO的手术成功率得以提高。

术前应采用α受体阻滞药使血压下降,减轻心脏负荷,并使原来缩减的血管容量扩大,以保证手术的成功。

1.药物治疗

(1)PHEO的定性及定位的诊断一旦明确,应立即用药物控制,以防出现高血压急症。主要用药为长效α受体阻滞药,包括酚苄明(phenoxybenzamine)10~20mg,2次/d;哌唑嗪(prazosin)1~2mg,2次/d。

(2)合并高血压急症时可静脉给以酚妥拉明(phentolamine)。如疗效不好可静脉输注硝普钠。

(3)如合并窦性心动过速和(或)室上性心动过速心绞痛,可口服选择性β1受体阻滞药,如美托洛尔(bataloc)和阿替洛尔(atendol)等,但在PHEO患者应用该药时,必须与α受体阻滞药合用,否则单独应用β受体阻滞药可能由于抑制了E的血管扩张作用而使血压明显升高,如用普萘洛尔(propranolol)等非选择性β受体阻滞药则升高血压的不良反应更为明显。

(4)如合并室性心动过速静脉输注利多卡因(lidocaine)。

(5)拉贝洛尔(labetalol)为一种α和β受体阻滞药,因其以β受体阻滞药为主,故也可引起血压升高,PHEO时是否应用尚有争论。

2.术前准备和药物治疗

(1)α-肾上腺素能受体阻断剂:

①酚妥拉明(phentolamine,Regitine):用于高血压的鉴别诊断(Regitine试验),治疗高血压危险发作或手术中控制血压,而不适于长期治疗。

②酚苄明(phenoxybenzamine):常用于术前准备,术前7~10天,初始剂量10mg/d,口服,平均递增0.5~1.0mg/(kg?d),分为2次/d,直至血压接近正常,大多数患者约需40~80mg/d。服药过程中应严密监测卧、立位血压和心率的变化。

③哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin):均为选择性突触后α1肾上腺素能受体阻滞剂。应用时易致严重的直立性低血压,故应在睡前服用,尽量卧床。

④乌拉地尔(urapidil,压宁定):可阻断α1、α2受体,并可激活中枢5-羟色胺1A受体,降低延髓心血管调节中枢的交感反馈作用,故在降压的同时不增加心率。

(2)β肾上腺素能受体阻断剂:因使用α受体阻断剂后,β受体兴奋性增强而致心动过速、心收缩力增强、心肌耗氧量增加,应使用β受体阻滞剂改善症状,但不应在未使用α受体阻断剂的情况下单独使用β受体阻断剂,否则可能导致严重的肺水肿、心衰或诱发高血压危象等。

①普萘洛尔(心得安):初始剂量10mg,2~3次/d,可逐渐增加剂量,以达到控制心率的目的。

②阿替洛尔(氨酰心安):常用剂量25~50mg,2~3次/d,无明显负性心肌收缩作用。

③美托洛尔(美多心安):常用剂量50mg,2~3次/d。   ④艾司洛尔(esmolol):静脉滴注,可迅速减慢心率。

(3)钙通道阻断剂(CCB)CCB可用于术前联合治疗,尤适用于伴冠心病或CA心肌病患者,或与α、β受体阻断剂合用进行长期降压治疗。常用硝苯地平(nifedipine),口服,10~30mg/d。

(4)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):如卡托普利(captopril),口服,12.5~25mg,3次/d。

(5)血管扩张剂:硝普钠(sodinm nitroprusside)是强有力的血管扩张剂,主要用于嗜铬细胞瘤患者的高血压危象发作或手术中血压持续升高者。用5%葡萄糖液溶解和稀释,从小剂量开始,逐渐增强至50~200μg/min。严密监测血压,调整药物剂量,以防血压骤然下降,并监测氰化物的血药浓度。

(6)儿茶酚胺合成抑制剂:α-甲基对位酪氨酸(α-methyl paratyrosine)为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂,阻断CA合成。口服初始剂量为250mg,6~8小时1次,根据血压及血、尿CA水平调整剂量,可逐渐增加。总剂量为1.5~4.0g/d。常见的副作用有嗜睡、抑郁、消化道症状、锥体外系症状如帕金森症候群等。减量或停药后上述症状可很快消失。

3.131Ⅰ-MIBG治疗

主要用于恶性及手术不能切除的嗜铬细胞瘤,常用剂量为100~250mCi。

4.嗜铬细胞瘤所致高血压危象的治疗

应首先抬高床头,立即静脉注射酚妥拉明1~5mg。密切观察血压,当血压降至160/100mmHg左右时,停止注射。继之,以10~15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中,缓慢滴注。

5.术后处理

在肿瘤切除后,患者血压很快下降。如术后仍存在持续性高血压,可能是肿瘤未切除干净或已伴有原发性高血压或肾性高血压。儿茶酚胺在手术后7~10天即可恢复正常水平。因此在术后1周时要测定CA或其代谢物以明确肿瘤是否完全切除。   对于不能手术的患者或者恶性肿瘤扩散的患者,可以长期药物治疗。多数的肿瘤生长很慢。应用肾上腺素能受体阻滞剂以及a甲基酪氨酸长期治疗可有效抑制儿茶酚胺合成。

6.恶性嗜铬细胞瘤的治疗

恶性嗜铬细胞瘤可以在腹膜后复发或是转移到骨、肺、肝脏等处。复发有可能在第1次术后的数年或数十年后才发生,需要长期随诊观察。放疗虽效果不是很好,但对控制骨转移有好处。可以联合应用环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪(甲氮咪胺)化疗,但成功的报道也不多。131Ⅰ-MIBG治疗也有报道。

7.家族性嗜铬细胞瘤的处理

家族性嗜铬细胞瘤通常是多发的或是累及双侧肾上腺,而且复发率高。其治疗还是一个难题。可供选择的方案有对小的、无功能的肿瘤进行随诊观察、肿瘤侧肾上腺切除、预防性双侧肾上腺切除等。在双侧肾上腺全切术后应注意长期皮质激素替代治疗。

8.妊娠期嗜铬细胞瘤的处理

孕期嗜铬细胞瘤较难处理。在未经任何准备的情况下经阴道自行分娩往往会给产妇及婴儿带来很大危害。肿瘤的定位适宜行MRI检查,不会有副作用。一旦诊断明确,就应服用α受体阻滞剂控制症状。如果是在妊娠的早期及中期,如术前准备充分后应立即手术。术后不需要终止妊娠,但手术有可能增加流产的几率。如果诊断时已处于妊娠晚期,在胎儿足月时可以随嗜铬细胞瘤手术而行剖宫产。如胎儿尚未成熟,应继续服用药物,并进行严密的监护,直到适宜手术。但如果在监护过程中病情进展很快,手术不能拖延。尽管在孕期服用肾上腺素能受体阻滞剂是否影响胎儿的发育还不太明确,但临床上已应用于不少病例,没有出现明显的副作用。

手术切除嗜铬细胞瘤是最有效的治疗方法,但手术有一定的危险性。麻醉和手术当中对肿瘤的挤压,极易造成血压波动;肿瘤血运丰富,与大的血管贴近,容易引起大量出血。因此,术前、术中及术后的正确处理极为重要。

嗜铬细胞瘤患者,由于这高的我茶酚胺的分泌,使血管长期处于收缩状态,血压虽高,但血容量往往不足。因此术前应予足够疗程的药物准备,达到舒张血管,降低血压,扩充血容量的目的。目前多彩用α肾上腺素能受体阻滞剂酚苄用(phenoybenzamine),剂量10~20mg,每日2~3次,用2~6周。β肾上腺素能受体阻滞剂心得安10mg,每日2~3次,术前服1周左右,可防止手术中出现心动过速和心律紊乱。

麻醉方法与麻醉药物的选择应能满足以下条件:①对心泵效能应无明显的抑制作用;②不增加交感兴奋性;③术中有利控制血压;④肿瘤切除后,有利于恢复血容量及维持血压。目前仍多主张采用全身麻醉。手术切口可视诊断和定位准确程度以及肿瘤的大小而定,多数诊断腹部探查切口更为稳妥。

目前开展的术前预置漂浮导管(Swan-Ganz心导管),监测肺动脉楔压,可直到准确可靠地监视患者心脏泵血状况、有效维持血容量的作用,为保证手术的顺利完成,提供有利条件。

α-甲基酪胺酸(α-methyltyrosine)有阻断儿茶酚胺合成的作用,在不能手术的病人可配合苯苄胺应用,但长期使用易出现耐药。

(二)预后

1.如能早期诊断则预后可明显改善。

2.术前准备充分的情况之下手术的死亡率要低于2%~30%。良性嗜铬细胞瘤术后5年生存率在95%以上,复发率低于10%。术后随诊要求在术后第6周时测定血、尿CA,然后是半年后再次测定。

3.因为家族性嗜铬细胞瘤的复发率高,建议每年复查1次。若测定值异常,再进一步行影像学检查。恶性嗜铬细胞瘤的5年生存率低于50%。

4.完全切除肿瘤而高血压治愈的患者约70%,其余者仍有持续性高血压或高血压复发,可能是原发性高血压或肾性高血压,通常降压药物可以良好控制血压。 

嗜铬细胞瘤中医治疗方法

1.肝肾亏损型:

治宜滋补肝肾,方用六味地黄丸加味。药用生地、山萸肉、山药、茯苓、丹皮、泽泻、旱莲草、女贞子、煅龙骨、煅牡蛎、龟板;阴虚火旺明显者可加知母、黄柏。

2.寒厥型: 治宜温经散寒,回阳救逆,方用四逆汤加味。药用炮附片、干姜、甘草、人参等。

 

护理

1.饮食清淡富于营养,注意膳食平衡。

2.忌辛辣刺激食物。

3.多吃新鲜的蔬菜和水果。新鲜的蔬菜和水果含有大量人体所需的营养成分。多吃提高免疫力的食物,以提高机体抗病能力。

饮食保健

注意膳食平衡:膳食平衡是维持机体免疫力的基础,普通食物是机体营养素的最好俩员,对于存在营养不良等临床情况的患者应进行个体化的营养治疗。

食物多样化、搭配合理化:要保证摄取均衡全面的营养,每日食物多样化是必需的,即按照中国居民平衡膳食宝塔展示的五大类食物的比例进行搭配。

少量大餐、吃清淡易消化的食物:对于放化疗及手术后的病人由于消化功能减弱,增加进餐次数可以达到减轻消化道负担,同时增加食物摄入量的目的。 不宜忌口:忌口应根据病情病性和不同病人的个体特点来决定,不提倡过多的忌口。一般患者需限制或禁忌的食物有:高温油炸、烟熏烧烤、辛辣刺激、油腻生硬的食物等。 多选择具有抗癌功效的食物:蔬果类(如芦笋、胡萝卜、菠菜、西红柿、西兰花、薯类、猕猴桃、柑橘)、大豆及其制品类、食用菌、坚果、海藻类、薏米仁、牛奶、鸡蛋等。

1、高钾高钙食物; 2、优质动物蛋白食物; 3、富含维生素食物。

鹿肉

鸡肝

鹅肉

松子仁

1、高胆固醇食物; 2、刺激性的食物。

啤酒

白酒

杏仁

腐竹

1、高钾高钙食物; 2、优质动物蛋白食物; 3、富含维生素食物。