慢性淋巴细胞性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎

慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)又称自身免疫性甲状腺炎,是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大学Hashimoto首先(1912)在德国医学杂志上报道了4例而命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis,HT),为临床中最常见的甲状腺炎症。近年来发病率迅速增加,有报道认为已与甲亢的发病率相近,本病是儿童及青少年甲状腺肿大及获得性甲状腺功能减退症最常见的原因。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.005%

易感人群: 无特定的人群

传染方式:无传染性

并发症:干燥综合征  类风湿关节炎  贫血  系统性红斑狼疮  肝炎  水肿

治疗常识

就诊科室:内科 内分泌科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:65%

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——5000元)

温馨提示

忌油炸及辛辣刺激食物,辛辣食物如辣椒、洋葱、 生蒜、胡椒粉等。

病因

遗传因素(45%):

CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识,甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关,在欧洲及北美,CLT患者中HLA-B8及DR3,DR5多见,而日本人则以HLA-B35多见,徐春等用PCR-SSCP检测30例汉族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位点的等位基因多态性,发现DQA1-0301的频率明显高于正常对照,推测可能是中国人发病的易感基因,美国一个研究机构对56个患自身免疫性甲状腺疾病的高加索人家庭的基因进行了分析,鉴定出6个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因,其中,位于第6号染色体上的AITD-1基因与Graves病和CLT有关;位于第13号染色体上的CLT-1及第12号染色体上的CLT-2与CLT的发病有关,此后,他们采用全基因组筛选法研究了一个共有27位家庭成员的美籍华人家庭,发现D1IS4191和D9S175与CLT有关,因而认为不同种族之间存在对CLT的不同基因易感性,Tomer等的研究则显示,决定甲状腺自身抗体产生的一个重要基因位于染色体2q33上,激活途径中必不可少的协同刺激因子CTLA-4基因极有可能就是染色体2q33上的甲状腺抗体基因。

免疫学因素(30%):

免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚,目前多倾向于以下几种机制:

(1)先天性免疫监视缺陷:导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常,T淋巴细胞可直接攻击甲状腺滤泡细胞。

(2)体液免疫介导的自身免疫机制:HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞,当抗原抗体结合时,其复合物存在于靶细胞靶面,激活的HK细胞与抗体的Fc片段起反应,而杀伤靶细胞,这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应,在CLT中是被甲状腺球蛋白—甲状腺球蛋白抗体复合物所激活,具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞,此外,TPOAb本身就在甲状腺组织中发挥细胞毒作用。

(3)与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。

(4)先有淋巴细胞介导毒性,抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。

(5)CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病,如恶性贫血,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,Ⅰ型糖尿病,慢性活动性肝炎等,也证明自身免疫因素的存在。

环境因素(15%):

感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素,Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现,这种抗体出现的频数明显高于非自身免疫性甲状腺疾病患者与正常对照组,说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。

在碘缺乏地区或富含碘的地区,CLT的发病率均上升,说明碘在CLT发病中有重要作用,过量时,遗传易感的动物可发生甲状腺炎,但如碘在甲状腺内不耗竭,可阻止发展成严重的甲状腺炎,其机制尚未阐明,Rose等发现,饮食中添加碘,CLT的甲状腺损害明显加重,CLT发生率增加,甲状腺球蛋白碘化后,CLT中T细胞增殖,主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加,全身免疫反应加重,可导致CLT。

发病机制

病理变化

(1)肉眼观:典型病例双侧甲状腺弥漫性肿大,有些病例表现为一叶腺体增大明显,腺体增大约为正常的2~5倍,表面光滑或细结节状,包膜完整,增厚,与周围组织少有粘连,切面略隆起,质韧如橡皮,呈明显或不明显的分叶状,灰白或灰黄色,由于胶质含量较少而缺乏光泽,类似增生的淋巴结,无出血,钙化或坏死,中后期因广泛纤维化可呈结节状,质地坚硬,部分病例与周围组织粘连。

(2)镜检:主要的组织学特点为甲状腺滤泡破坏,萎缩,腔中胶质含量减少,滤泡上皮嗜酸性变和间质内淋巴细胞,浆细胞浸润,并有突出生发中心的淋巴滤泡形成和不同程度的纤维化。

淋巴细胞的浸润分布于小叶内,滤泡间及小叶周边较多,小叶间较少,滤泡间的淋巴细胞常形成具有生发中心的淋巴滤泡或弥漫分布,淋巴滤泡主要由小淋巴细胞和生发中心各级转化的淋巴细胞组成,而弥漫分布的淋巴细胞主要围绕着退变的上皮,有时见到少量淋巴细胞侵入到滤泡内,分布于上皮细胞与基底膜之间,甚至侵入到滤泡腔内,除有小淋巴细胞外,还可见多少不等的浆细胞,组织细胞,免疫母细胞和多核巨细胞,淋巴组织与甲状腺组织的比例不等,一般在1/3左右。

 

预防

是一种自体免疫性疾病,无特殊预防措施。术后长期服用甲状腺素可以降低甲减的发生率,并同时继续治疗桥本病,尤其是术中切除较多甲状腺组织的患者,本组患者术后均给予左旋甲状腺素片口服替代治疗,以50mg/d为起始剂量,根据复查FT3,FT4,TSH结果逐渐调整甲状腺素片剂量直至维持量,并尽可能延长服药时间或终身服药,本组有完整随访资料,随访3年以上者甲状腺激素水平均控制在正常范围内,无1例甲减发生。

 

并发症

干燥综合征 类风湿关节炎 贫血 系统性红斑狼疮 肝炎 水肿

慢甲炎病人常常合并其他自身免疫病,如干燥综合征 ,类风湿关节炎,糖尿症,恶性贫血 ,系统性红斑 狼疮,肾上腺皮质功能低减,特发性卵巢功能低减和慢性活动性肝炎 等,如病程迁延发展,几年后可出现甲减,表现为甲状腺萎缩,黏液性水肿 ,心率缓慢,全身酸痛,乏力,不爱活动,皮肤粗厚等。

症状

甲状腺肿大 胀感 乏力 颈部淋巴结肿大 吞咽困难 无力 甲状腺肿

病史及症状:

多见于30~ 50岁女性,起病隐匿,发展缓慢病程较长,主要表现为甲状腺肿 大,多数为弥漫性,少数可为局限性,部分以颜面,四肢肿胀感 起病。

典型病例的临床表现:

1.发展缓慢,病程较长,早期可无症状,当出现甲状腺肿时,病程平均已达2~4年。

2.常见症状为全身乏力 ,许多患者没有咽喉部不适感,10%~20%患者有局部压迫感或甲状腺区的隐痛,偶尔有轻压痛。

3.甲状腺多为双侧对称性,弥漫性肿大,峡部及锥状叶常同时增大,也可单侧性肿大,甲状腺往往随病程发展而逐渐增大,但很少压迫颈部出现呼吸和吞咽困难 ,触诊时,甲状腺质地坚韧,表面可光滑或细沙粒状,也可呈大小不等的结节 状,一般与周围组织无粘连,吞咽运动时可上下移动。

4.颈部淋巴结一般不肿大,少数病例也可伴颈部淋巴结肿大 ,但质软。

检查

实验室检查:

1.甲状腺功能测定

血清T3,T4,FT3,FT4一般正常或偏低,即使有甲亢症状的患者,T3,T4水平也常呈正常水平。

2.血清TSH浓度测定

血清TSH水平可反应病人的代谢状态,一般甲状腺功能正常者TSH正常,甲减时则升高,但有些血清T3,T4正常病人的TSH也可升高,可能是由于甲状腺功能不全而出现代偿性TSH升高,以维持正常甲状腺功能,当TSH高于正常两倍时应高度怀疑CLT,近年来关于亚临床型甲减的报道越来越多,诊断亚临床甲减的指标是TSH水平升高,有报道经过20年随访观察发现,亚临床型甲减的CLT女性有55%可发展成为临床型甲减,最初甲状腺抗体阳性者,进展为甲减的速度为每年2.6%(33%),最初TSH升高者进展为甲减的速度为每年2.1%(27%),另有报道认为,如CLT伴有亚临床型甲减,而TSH>20nU/ml时,每年有25%可进展到临床型甲减,而TSH轻度升高者多可恢复正常。

3.131I吸收率检查

可低于正常,也可高于正常,多数患者在正常水平。

4.抗甲状腺抗体 测定

抗甲状腺球蛋白抗体 (TGAb)和抗甲状腺微粒体抗体 (TMAb)测定有助于诊断CLT,近年已证明TPO(过氧化物酶)是过去认为的TMAb的抗原,能固定补体,有“细胞毒”作用,并证实TPOAb通过激活补体,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和致敏T细胞杀伤作用等机制引起甲状腺滤泡细胞的损伤,TPO-Ab可直接与TPO结合,抑制TPO的活性,而TPO是甲状腺素合成过程中的关键酶,TPOAb已取代TMAb用于CLT的诊断,TGAb和TPOAb联合测定阳性率可达90%以上,就单项检测来说,TPOAb测定在诊断CLT方面优于TGAb,据文献报道,80%的CLT患者测定TGAb为阳性,而97%的患者测定TPOAb为阳性,但也有报道CLT患者的TGAb和TPOAb的阳性率低于50%,广州中山大学第一附属医院总结了经手术后病理检查证实的CLT 335例,其中仅有近一半的病例TGAb和TPOAb呈阳性。

5.过氯酸钾排泌试验阳性,碘释放率>10%。

6.细胞学检查

细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC)和组织冰冻切片组织学检查对于确诊CLT有决定性的作用,CLT在镜下可呈弥漫性实质萎缩,淋巴细胞浸润及纤维化,甲状腺细胞略增大呈嗜酸性染色,即Hurthle细胞。

7.其他检查

血沉增快,絮状试验阳性,γ球蛋白IgG升高,血β脂蛋白升高,淋巴细胞数增多。

影像学检查:

1.B超检查 声像表现为:

(1)甲状腺两叶弥漫性肿大,一般为对称性,也可一侧肿大为主,峡部增厚明显。

(2)表面凹凸不平,形成结节状表面,形态僵硬,边缘变钝,探头压触有硬物感。

(3)腺体内为不均匀低回声,见可疑结节样回声,但边界不清,不能在多切面上重复,有时仅表现为局部回声减低,有的可见细线样强回声形成不规则的网络样改变。

(4)内部可有小的囊性变。

2.彩色多普勒声像表现:甲状腺内血流较丰富,有时几乎呈火海征,甲状腺上动脉流速偏高,内径增粗,但动脉流速和阻力指数明显低于甲亢,且频带宽,舒张期波幅增高,又无甲亢症状,可相鉴别。 

3.甲状腺核素扫描:显示甲状腺增大但摄碘减少,分布不均,如有较大结节状可呈冷结节表现。

4.正电子发射计算机显像系统(Positron emission tomography,PET):利用18-氟-脱氧葡萄糖(Fluorine-18-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)进行PET检查,无创性检查组织葡萄糖代谢状况,可用于诊断各种肿瘤,甲状腺检查中弥漫性18F-FDG吸收可提示甲状腺炎,甲状腺的淋巴组织系统的活化可能是导致18F-FDG吸收的原因,但应注意与甲状腺癌鉴别,因为18F-FDG/PET鉴别甲状腺恶性肿瘤和CLT还比较困难,应结合临床其他检查来鉴别。

诊断鉴别

诊断

目前对CLT的诊断标准尚未统一,1975年Fisher提出5项指标诊断方案,即①甲状腺弥漫性肿大,质坚韧,表面不平或有结 节,②TGAb,TMAb阳性;③血TSH升高,④甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏,⑤过氯酸钾排泌试验阳性,5项中有2项者可拟诊为CLT,具有4项者可 确诊,一般在临床中只要具有典型CLT临床表现,血清TGAb,TPOAb阳性即可临床诊断为CLT,对临床表现不典型者,需要有高滴度的抗甲状腺抗体测 定方能诊断,对这些患者如查血清TGAb,TPOAb为阳性,应给予必要的影像学检查协诊,并给予甲状腺素诊断性治疗,必要时应以FNAC或冰冻切片组织学检查确诊。

不典型表现:

值得注意的是,CLT的临床表现往往并不典型,或与其他甲状腺疾病或自身免疫性疾病合并存在,主要的不典型表现有:

(1)桥本氏甲亢:即Graves病和CLT合并存在,也可相互转化,患者可有甲亢的临床表现,高滴度TGAb和TPOAb,可有TSAb阳性,甲状腺的131I吸收率增高,并且不受T4所抑制,病理学同时有GD和CLT特征性改变。

(2)突眼型:以浸润性突眼为主,可伴有甲状腺肿,甲状腺功能正常,TGAb,TPOAb阳性,部分病人可测到TSAb(甲状腺刺激抗体)及致突眼免疫球蛋白。

(3)类亚急性甲状腺型:临床表现类似亚急性甲状腺炎,起病急,甲状腺增大快及伴疼痛,131I吸收率测定正常,T3,T4正常,TGAb,TPOAb高滴度阳性。

(4)青少年型:CLT约占青少年甲状腺肿大 的40%,青少年型CLT的甲状腺功能正常,TGAb,TPOAb滴度较低,临床诊断比较困难,有部分患者甲状腺肿大较缓慢,称青少年增生型,甲状腺组织内缺乏嗜酸细胞,往往无全身及其他局部症状,出现甲减的患者可影响生长发育。

(5)伴发甲状腺肿瘤型:常表现为孤立性结节,质硬,TGAb,TPOAb滴度较高,结节可能部分为甲状腺瘤或甲状腺癌,周围部分为CLT,CLT 合并甲状腺癌的发生率为0.5%~26.0%,广州中山大学第一附属医院(1998)报道一组CLT中,13%(9/69)合并甲状腺癌,Gyory (1999)报道CLT合并肿瘤占11.8%(14/118),故临床遇到下列情况时,应考虑合并肿瘤的可能,进行FNAC或切除活检:①甲状腺痛明显,甲状腺素治疗无效,②甲状腺素治疗后腺体不缩小反而增大,③甲状腺肿大伴颈部淋巴结肿大且有压迫症状,④腺体内有单个冷结节 ,不对称,质硬。

(6)纤维化型(萎缩型):病程较长的患者,可出现甲状腺广泛或部分纤维化,表现为甲状腺萎缩,质地坚硬,TGAb和TPOAb可因甲状腺破坏,纤维化而不高,甲状腺功能亦减退,组织切片显示与CLT相同,常误诊为原发性甲减或甲状腺癌,是导致成年人黏液性水肿 的主要原因之一。

(7)伴发其他自身免疫性疾病:表现为多发性自身免疫性疾病,如CLT伴Addisons病,糖尿 病,恶性贫血 ,特发性甲状旁腺功能低下,重症肌无力 ,系统性红斑狼疮等疾病,也有人称“自身免疫性多腺体衰竭综合征”或“多肉芽肿 衰竭综合征”,如多发性内分泌腺瘤综合征Ⅱ型(Addison病,AITD,Ⅰ型糖尿病,性腺功能减退症)的表现之一。

(8)桥本脑病:严重而罕见,自1966年报道第1例以来,全球仅有50例左右的病例报道,病因和发病机制不清,临床表现可为:

①血管炎 型:以脑卒中样发作反复出现为特征。

②弥漫性进展型:可出现意识障碍 ,精神错乱,嗜睡 或昏迷 , 脑脊液检查异常,表现为蛋白含量升高,单核细胞增多,甲状腺抗体阳性,尤其是TPOAb滴度高,甲状腺激素水平一般正常或偏低,脑电图可出现异常,本病治 疗以皮质激素效果好,甲状腺素也有较好的疗效,慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)又称自身免疫性甲状腺炎,是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病,日本九州大学Hashimoto首 先(1912)在德国医学杂志上报道了4例而命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis,HT),为临床中最常见的甲状腺炎症,近年来发病率迅速增加,有报道认为已与甲亢的发病率相近,本病是儿童及青少年甲状腺肿大及 获得性甲状腺功能减退症最常见的原因。

体检发现:

甲状腺呈弥漫性或局限性肿大,质地较硬,且有弹性感,边界清楚,无触痛,表面光滑,部分甲状腺可呈结节状,颈部淋巴结不肿大,部分可有四肢粘液性水肿。

辅助检查:

(1)早期甲状腺功能可正常,桥本甲亢者甲功轻度升高,随着病程进展,T3,T4可下降,TSH升高,TMAb,TGAb阳性,(2)甲状腺放射性核素显像有不规则浓集或稀疏区,少数表现为"冷结节",(3)过氯酸钾释放试验阳性,(4)血清丙种球蛋白增高,白蛋白下降,(5)甲状腺穿刺示有大量淋巴细胞浸润。

鉴别诊断

1.结节性甲状腺肿

少数CLT患者可出现甲状腺结节样变,甚至多个结节产生,但结节性甲状腺肿患者的甲状腺自身抗体滴度减低或正常,甲状腺功能通常正常,临床少见甲减。

2.青春期甲状腺肿

在青春期,出现持续甲状腺肿大,是甲状腺对甲状腺激素需要量暂时增高的代偿性增生,甲状腺功能一般正常,甲状腺自身抗体滴度多数正常。

3.Graves病

肿大的甲状腺质地通常较软,抗甲状腺抗体 滴度较低,但也有滴度高者,二者较难区别,特别是当CLT合并甲亢 时,甲状腺功能也可增高,必要时可行细针穿刺细胞学检查。

4.甲状腺恶性肿瘤

CLT可合并甲状腺恶性肿瘤,如甲状腺乳头状癌和淋巴瘤 ,CLT出现结节样变时,如结节孤立,质地较硬时,难与甲状腺癌 鉴别,一些双叶甲状腺癌的病例,可出现双侧甲状腺肿大,质硬,或合并双侧颈部淋巴结肿大,也难以与CLT鉴别,应检测抗甲状腺抗体,甲状腺癌病例的抗体滴度一般正常,甲状腺功能也正常,如临床难以诊断,可给予甲状腺激素试验性治疗,如服药后腺体明显缩小或变软,可考虑CLT;如仍无明显改变,应作FNAC或手术切除活检以明确诊断。

5.慢性侵袭性纤维性甲状腺炎

1896年,Riedel首先报道2例,故称Riedel甲状腺炎,因病变的甲状腺质地坚硬如木,又称为木样甲状腺炎,病变常超出甲状腺范围,侵袭周围组织,如肌肉,血管,神经甚至气管,产生邻近器官的压迫症状,如吞咽困难 ,呼吸困难,声嘶等,甲状腺轮廓可正常,质硬如石,不痛,与皮肤粘连,不随吞咽活动,周围淋巴结不大,甲状腺功能通常正常,甲状腺组织完全被纤维组织取代后可出现甲减,并伴有其他部位纤维化,如纵隔,腹膜后,泪腺,胆囊等,抗甲状腺抗体滴度降低或正常,可行细针穿刺活检,如检查结果不满意,可行甲状腺组织活检。

治疗

就诊科室:内科 内分泌科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:65%

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——5000元)

(一)治疗

目前无特殊治疗方法,原则上一般不宜手术治疗,临床确诊后,应视甲状腺大小及有无压迫症状而决定是否治疗。如甲状腺较小,又无明显压迫症状者,可暂不治疗而随访观察,甲状腺肿大明显并伴有压迫症状时,应进行治疗。

1.非手术治疗

(1)甲状腺素治疗:甲状腺肿大明显或伴有甲减时,可给予甲状腺素治疗,可用L-T4或甲状腺粉(片)。一般从小剂量开始,甲状腺素片40~60mg/d,L-T4 50~100μg/d,逐渐增加剂量分别至120~180mg/d或100~200μg/d,直至腺体开始缩小,TSH水平降至正常。此后,因人而异逐渐调整剂量,根据甲状腺功能和TSH水平减少剂量至维持量,疗程一般1~2年。甲状腺肿大情况好转,甲状腺功能恢复正常后可停药。一般而言,甲状腺肿大越明显时,治疗效果越显著。部分患者停药后几年内,又有可能复发,可再次给予甲状腺素治疗。CLT患者大多有发展为甲减趋势,因而应注意随访复查,发生甲减时,应予治疗。

(2)抗甲状腺治疗:桥本甲亢应给予抗甲状腺治疗,可用甲巯咪唑(他巴唑)或丙硫氧嘧啶(PTU)治疗,但剂量应小于治疗Graves病时的剂量,而且服药时间不宜过长。如为一过性的甲亢(临床表现型),可仅用β受体阻滞药,如普萘洛尔(心得安)或美托洛尔(倍他乐克)进行对症治疗。

(3)糖皮质激素治疗:亚急性起病,甲状腺疼痛和肿大明显时,可用泼尼松(强的松)(15~30mg/d)治疗,症状好转后逐渐减量,用药1~2个月。糖皮质激素可通过抑制自身免疫反应而提高T3、T4水平。但泼尼松疗效不持久,停药后常易复发,如复发疼痛可再次使用泼尼松。但对甲减明显的病例,一般不推荐使用激素。

多数CLT患者经非手术治疗后,肿大的甲状腺可逐渐恢复正常,原来体检时触及的甲状腺结节可消失和缩小,质韧的甲状腺可能变软,但甲状腺抗体滴度却可能长期保持较高的水平。

2.手术治疗 CLT确诊后,很少需要手术治疗。许多CLT的手术都是临床误诊为其他甲状腺疾患而进行的。有报道研究手术治疗CLT的效果,发现手术组临床甲减和亚临床甲减发生率为93.6%,而非手术组的发生率为30.8%,表明手术加重了甲状腺组织破坏,促进了甲减发生,因此,因严格掌握手术指征。

(1)手术指征:①甲状腺弥漫性肿大,合并单发结节,且有压迫症状者;②单发结节为冷结节,可疑恶性变者;③颈部淋巴结肿大并有粘连,FNAC或组织活检证实为恶性病变者;④甲状腺明显肿大,病史长,药物治疗效果不佳,本人要求手术者;⑤甲状腺素治疗2~3个月无效,甲状腺缩小不明显并有压迫者。

(2)术式选择:术中应常规行冰冻切片组织活检,如证实为本病,应只行甲状腺叶部分切除或峡部切除手术,主要目的是去除较大单发结节,以解除压迫。应尽量保留可修复性的甲状腺组织。如经病理确诊合并了恶性肿瘤时,应按甲状腺癌的处理原则治疗,行全甲状腺切除或近全甲状腺切除。近年许多人主张CLT合并甲状腺癌时,可行甲状腺次全切除术,即甲状腺癌患侧叶全切除,加对侧叶次全切除和峡部切除术。如发现并证实有颈部淋巴结转移时,可行改良式颈部淋巴结清扫术。如无颈部淋巴结转移,不必行预防性颈部淋巴结清扫术。由于CLT的冰冻切片易发生误诊,如术中冰冻切片未发现恶性肿瘤,应结束手术等待石蜡切片结果。如石蜡切片报道为甲状腺癌,可二期再行范围更大的