库欣综合征

库欣综合征

库欣综合征(Cushings syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征,1912年,由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征,主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖,痤疮,紫纹、高血压,继发性糖尿病和骨质疏松等。典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外,ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:发病率约为0.001%-0.003%

易感人群: 无特定人群

传染方式:无传染性

并发症:肾结石  高血压  脑动脉硬化症  多囊卵巢综合征

治疗常识

就诊科室:内分泌科 内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:3-6个月

治愈率:60%

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000--10000元)

温馨提示

早期诊断,早期治疗,预防并发症。

病因

医源性皮质醇症 (10%):

长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现,这在临床上十分常见,这是由外源性激素造成的,停药后可逐渐复原,但长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意,长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

垂体性双侧肾上腺皮质增生(15%):

双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起,其原因:①垂体肿瘤,多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多,一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致,临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右,这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 (15%):

支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌),甲状腺癌,胸腺癌,鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征,这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症,病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用,病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。

肾上腺皮质肿瘤 (5%):

大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌,肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制,由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩,此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变,肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜,瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似,腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移,细胞呈恶性细胞特征, 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型,患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

据统计,临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。

发病机制

1、原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%,皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的,肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH的控制,故称非ACTH依赖型,由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩,腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高, 肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变,p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株,而当p53基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤,而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题,故良性肿瘤的机制还未明确。

还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致,IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。

2、垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人库欣综合征的70%,由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。

 

预防

早期诊断,早期治疗,预防并发症。

【健康指导】

1、指导患者在日常生活中,要注意预防感染,皮肤保持清洁,防止外伤,骨折。

2、指导患者正确地摄取营养平衡的饮食,给予低钠,高钾,高蛋白的食物。

3、遵医嘱服用药,不擅自减药或停药。

4、定期门诊随访。

并发症

肾结石 高血压 脑动脉硬化症 多囊卵巢综合征

1、高尿钙和肾结石 皮质醇促进尿钙排出,使尿钙明显增多,久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。

2、高血压 和低血钾 长期高血压可导致左心衰竭,脑动脉硬化 ,脑卒中等。

3、少年儿童时期发病的库欣综合征患者,生长停滞,青春期迟延。

有研究报道此病可并发多囊卵巢综合征 及心理障碍等疾病。

症状

疲乏 满月脸 重度肥胖 忧郁 男性化 背痛 向心性肥胖 糖尿 毛发增多 骨质疏松

典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质,脂肪,糖,电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌,此外,ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。 

1、向心性肥胖 库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖,极少有重度肥胖 ,有些脸部及躯干偏胖,但体重在正常范围,典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖,但四肢包括臀部不胖,满月脸 ,水牛背,悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现,少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖,向心性肥胖的原因尚不清楚,一般认为,高皮质醇血症可使食欲增加,易使病人肥胖,但皮质醇的作用是促进脂肪分解,因而在对皮质醇敏感的四肢,脂肪分解占优势,皮下脂肪减少,加上肌肉萎缩 ,使四肢明显细小,高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加,胰岛素是促进脂肪合成的,结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干,脂肪的合成占优势,肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。

2、糖尿 病和糖耐量低减 库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减,约20%有显性糖尿病,高皮质醇血症使糖原异生作用加强,还可对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少,于是血糖上升,糖耐量低减,以致糖尿病,如果患者有潜在的糖尿病倾向,则糖尿病更易表现出来,很少会出现酮症酸中毒 。

3、负氮平衡引起的临床表现 库欣综合征患者蛋白质分解加速,合成减少,因而机体长期处于负氮平衡状态,长期负氮平衡可引起:肌肉萎缩无力 ,以肢带肌更为明显;因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄,宽大紫纹,皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑 ;骨基质减少,骨钙丢失而出现严重骨质疏松 ,表现为腰背痛 ,易有病理性骨折,骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎;伤口不易愈合,不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹,单纯性肥胖患者常有细小紫纹,在鉴别时应予注意。

4、高血压 和低血钾 皮质醇本身有潴钠排钾作用,库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因,加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加,使机体总钠量显著增加,血容量扩大,血压上升并有轻度下肢水肿 ,尿钾排量增加,致低血钾和高尿钾,同时因氢离子的排泄增加致碱中毒,库欣综合征的高血压一般为轻至中度,低血钾碱中毒的程度也较轻,但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升,同时弱盐皮质激素分泌也增加,因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。

5、生长发育障碍 由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用,抑制性腺发育,因而对生长发育会有严重影响,少年儿童时期发病的库欣综合征患者,生长停滞,青春期迟延,如再有脊椎压缩性骨折,身材变得更矮。

6、性腺功能紊乱 高皮质醇血症不仅直接影响性腺,还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制,因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下,女性表现为月经紊乱,继发闭经 ,极少有正常排卵,男性表现为性功能低下,阳萎。

除肾上腺皮质腺瘤外,其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素,如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加,这些激素本身雄性素作用不强,但可在外周组织转化为睾酮,其结果是库欣综合征患者常有痤疮,女子多毛,甚至女子男性化 的表现,脱发 ,头皮多油很常见,这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴,是性腺功能低下的另一原因。

7、精神症状 多数病人有精神症状,但一般较轻,表现为欣快感,失眠 ,注意力不集中 ,情绪不稳定,少数病人会出现类似躁狂 忧郁 或精神分裂症样的表现。

8、易有感染 库欣综合征患者免疫功能受到抑制,易有各种感染,如皮肤毛囊炎,牙周炎,泌尿系感染 ,甲癣及体癣 等等,原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。

9、高尿钙和肾结石 高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响,但骨钙被动员,大量钙离子进入血液后从尿中排出,因而,血钙虽在正常低限或低于正常,但尿钙排量增加,易出现泌尿系结石,有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%~19%。

10、眼部表现 库欣综合征患者常有结合膜水肿,有的还可能有轻度突眼。

 

检查

1、糖皮质激素增高,昼夜的分泌节律消失。

(1)尿中17-羟皮质类固醇(17-OH)增高,大于20mg/24h,如超过25mg/24h,则诊断意义更大。

(2)尿中游离皮质醇(F)增高,超过110µg/24h,由于尿中F反映24h的皮质醇水平,受其他因素影响比血中皮质醇小,故诊断价值较高。

(3)血浆中皮质醇的基础值(早晨8时)增高,昼夜节律消失,正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律,一般早上8时分泌最高,下午4时为8时的一半,夜间12时为下午4时的一半,而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少,甚至更高,正常的昼夜分泌节律消失,当然在测定血中皮质醇时,要排除时差等因素对昼夜节律的影响,防止假库欣病。

2、血浆中的ACTH测定 可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病,ACTH也有昼夜分泌节律,早上8时最高(空腹基础值10~100pg/ml),晚上最低;库欣病病人ACTH的昼夜节律消失,肾上腺增生和异位ACTH综合征时,血浆中的ACTH测定值高于正常,特别是后者更加明显,通常大于200pg/ml;而肾上腺腺瘤或腺癌,由于自主地分泌皮质醇,对垂体的ACTH有明显的反馈抑制,其血浆中ACTH的测定值低于正常,ACTH测定值有时不太稳定,因ACTH为脉冲式分泌,血浆浓度变化大,且易受温度影响而被肽酶破坏,并易吸附在玻璃管壁上,所以要用带有肝素的塑料管收集血标本,低温送至实验室,还必须尽快分离血浆,冻存待测或尽早测定,ACTH增高有临床意义,ACTH低时则要排除操作时的影响因素。

3、小剂量地塞米松抑制试验

(1)午夜1mg法地塞米松抑制试验:午夜1次口服地塞米松1mg,次晨8时测血中的游离皮质醇(F),如比对照日下降50%,称可以抑制;不能抑制的,库欣综合征可能性较大,此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”,而且方法简便,常被作为库欣综合征的筛选试验;假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠,苯巴比妥,利福平等加速地塞米松代谢药物的病人,那些接受雌激素 治疗或他莫昔芬(tamoxifen,可增加皮质醇结合蛋白)等的病人,以及患有内源性压抑的病人,因为存在假阳性,也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。

(2)2mg地塞米松2天法抑制试验(Liddle试验):连续2天口服地塞米松0.5mg,每6小时1次或0.75mg,每8小时1次,每天分别测服药后的血中游离皮质醇(F)与24h尿中的F,如果服药后血中的F,24h尿中的F比服药前降低50%以上,称可以抑制,则排除“库欣”的诊断;反之,可确诊为库欣综合征,再进一步做库欣的病因鉴别诊断,Liddle试验也存在15%~20%的假阳性反应,必须与24h尿中的F等结合在一起分析,以提高诊断的准确率。

4、大剂量地塞米松抑制试验(DST)

(1)8mg地塞米松2天法:连续2天服用地塞米松(2mg,每6小时1次),服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上,为可以抑制,为增生型库欣,反之为不抑制,考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌,异位ACTH综合征和某些结节性增生患者,可结合其他化验,试验,进一步鉴别。

(2)过夜8mg地塞米松抑制试验(DST)法:过夜8mg法为简化的大剂量DST,对库欣病的诊断敏感性为88%,而特异性略低,约60%,如果在服药前的8:00,8:30,9:00和服地塞米松后次晨7:00,8:00,9:00及10:00取血测ACTH及皮质醇,可改良过夜8mg DST,使敏感性提高。

5、CRH兴奋试验 对用大剂量8mg DST不能鉴别的病人,可做CRH兴奋试验。

方法:用皮下埋管法开放静脉,先取血测ACTH作对照,然后注射CRH 1µg/kg或100µg/次,分别于注射前15min,注射后0,15,30,60min采血,测ACTH,结果如图1,腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F,反馈抑制垂体,故测定基础值低于正常人,注射CRH后无明显兴奋,即没有高峰,异位ACTH综合征时,血中ACTH不受CRH影响,故ACTH测定基础值很高,也没有兴奋高峰,而肾上腺皮质增生的病人,不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生,还是结节性增生,其基础ACTH都较高,且能被CRH兴奋,注射CRH后ACTH有高峰值。

Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出:峰值比基值升高的百分率:ACTH>50%,血中的F>20%为阳性反应,提示垂体性库欣病,而ACTH升高<50%,血中F<20%为阴性反应,提示异位ACTH综合征,或肾上腺源性库欣综合征,但实践证实,肾上腺增生病时CRH试验存在10%的假阴性,目前有人提出联合运用精氨酸 加压素(AVP)做CRH试验,我院曾用神经垂体后叶素 (神经垂体素)替代AVP与CRH联合运用,做兴奋试验,发现于垂体性库欣(不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生)时,注射神经垂体后叶素与CRH后,ACTH都能升高,升高的绝对值超过20pg/ml,其血中F的升高绝对值超过7µg/dl,而肾上腺源性库欣(如肾上腺腺瘤)时.ACTH的增加值小于20pg/ml,血中F的增加值小于7/µg/dl。

6、其他试验

(1)美替拉酮(甲吡酮,化学名双吡啶异丙酮,Su4885,mitopirone,metyrapone)试验:

该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的11-β-羟化酶,使11-脱氧皮质醇等中间产物增多,而皮质醇和皮质酮的合成减少,尿中17-生酮类固醇(17-KGS)或17-OHCS的排量显著增加。

方法:

口服法:美替拉酮2~3g/d,分4~6次口服,连服1~2天。

静脉滴注法:美替拉酮30mg/kg或1.5~2.0g加入500ml生理盐水中,4h滴完。

凡垂体-肾上腺皮质功能正常者,试验后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上,皮质增生的结果同上,而皮质肿瘤者分泌呈自主性,除少数腺瘤外,一般无反应,异源ACTH综合征者部分可增高。

(2)米非司酮(商品名:息隐,Ru486,mifepristone)兴奋试验:Ru486能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合,与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的3倍,故可阻断糖皮质激素对下丘脑-垂体的负反馈作用,使HPA系统兴奋。

其作用机制如下:

①正常的血中游离皮质醇(F)对中枢ACTH的反馈抑制机制,正常的糖皮质激素受体由3部分组成,即激素结合部位,DNA结合部位及抗原部位,在一般情况下,DNA结合部位被两个热休克蛋白HSP90封闭,当血中F与垂体ACTH细胞的糖皮质激素受体(胞浆受体)的激素结合部位结合后,能使封闭DNA结合部位的热休克蛋白(HSP90)脱落,使其DNA结合部位的位点暴露,进而使其能与细胞核中的DNA模板结合,兴奋转录合成一些抑制性的“酶”,抑制调控ACTH的转录与合成。

②米非司酮(Ru486)的作用机制,在正常人中,当一定量的Ru486竞争性地与受体的激素结合位点结合以后,不能使封闭DNA结合位点的热休克蛋白(HSP90)脱落,结果使其无法与细胞核中的DNA模板结合,转录合成的抑制性的“酶”就大大减少,使抑制调控ACTH合成的作用大大减弱,血中的ACTH就升高,F也相应的升高。

一日法的Ru486试验,即正常人用4mg/kgRu486,能使服药后的ACTH及皮质醇,比服药前对照天的基础值升高超过30%,库欣综合征患者,由于血中皮质醇增多,4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合,故反馈抑制的减弱幅度小,因而服药后ACTH及皮质醇(血,尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比,不增高或升高<30%,称不能被兴奋,故该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。

也有人用日服5mg/kg的Ru486做试验,或3天法的Ru486试验,做库欣综合征的病因鉴别诊断,肾上腺增生患者的ACTH与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高,而肾上腺腺瘤者无反应。

(3)静脉法地塞米松抑制试验:

①鉴别库欣和肥胖,给地塞米松5µg/(kg·h),从上午10时到下午3时,共静脉滴注5h,单纯性肥胖病人晚上7时血中的F就被抑制得很低,低于1.4µg/L,次晨8时的血中F仍受抑制,而库欣综合征病人的血中F在晚上7时不能被抑制到2.5µg/L,次晨8时的血中F要超过5µg/L。

②用于库欣综合征的鉴别诊断,用1mg/h的地塞米松连续静脉滴注,从上午11时到下午3时,持续滴注4h;正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3µg/dl,并保持抑制到次晨9时,而库欣综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%,但却很快出现“脱逸”现象,次晨9时的血中F值超过10g/dl,异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者,在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制,到目前为止的研究,尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来,也未能证明该试验方法是否比传统的,既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。

1、X线检查

(1)蝶鞍平片法或分层摄片法:由于库欣病患者的垂体肿瘤较小,平片法结果大多阴性,用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变,且敏感度差,准确性不大,但如发现蝶鞍增大,有助于垂体瘤的诊断。

(2)肾上腺X线法:对肾上腺占位性病变的定位有帮助,但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

2、CT检查 由于CT扫描的每1层约10mm,对于直径>10mm的垂体腺瘤,CT的分辨率良好,但对直径<10mm的垂体微腺瘤,CT有可能遗漏,阳性率可达60%,所以CT,未发现垂体瘤者,不能排除微腺瘤的可能。

对肾上腺增生与腺瘤的检查,CT的作用大,分辨率好,因为肾上腺腺瘤的直径往往>2cm。

注意:CT检查,要注射造影剂,为了防止变态反应,一般都给予10mg地塞米松;CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后,否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。

3、磁共振(MRI)检查 对库欣病,MRI是首选方法,与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦,垂体柄和视交叉),但对直径<5mm的肿瘤,分辨率仍仅为50%。

4、B超 对肾上腺增生与腺瘤好,属无创伤检查,方便,价廉,较准确,常用来与MRI,CT一起作库欣综合征的定位诊断。

5、其他

(1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描:能显示肾上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤侧浓集,对侧往往不显影,图像不如CT清晰。

(2)岩下窦ACTH测定(IPSS):做选择性静脉取血,测ACTH,若病人经生化检查为库欣病,而CT等扫描为阴性,可做此检查。

 

诊断鉴别

诊断

皮质醇症的诊断分三个方面:确定疾病诊断,病因诊断和定位诊断。

㈠确定疾病诊断 主要依典型的临床症状和体征,如向心性肥胖,紫纹,毛发增多 ,性功能障碍,疲乏 等,加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高,小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症,早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

小剂量氟美松试验:服用小剂量氟美松不影响尿中17羟类固醇的测定,但可反馈抑制垂体分泌ACTH,方法是连续6天测定24小时尿中17羟皮质类固 醇的排出量,在第3~4天每天口服氟美松0.75mg每8小时1次,将每天测出的值在座标上标出并连成曲线,正常人用药后2天尿中17羟皮质类固醇的排出 量比用药前明显减低,如其下降在一半以上则说明有明显抑制,属正常,反之降低不明显或不超过50%,则为皮质醇症。

㈡病因诊断 即区别是由肾上腺皮质腺瘤,腺癌,垂体肿瘤引起的皮质增生,非垂体肿瘤或异源性ACTH 分泌肿瘤引起的皮质增生。

其它影像学诊断方法肾上腺正常,部分垂体有占痊患侧肾上腺占位患侧肾上腺占位肾上腺正常,可能发现分泌异源ACTH的病灶

1、蝶鞍的X线学诊断 垂体肿瘤可引起视神经受压而出现颞侧偏盲 ,在蝶鞍X线点片上可见鞍底,鞍背骨质疏松脱钙,前后突吸收,蝶鞍扩大,分层片或cT则可显示更小的垂体肿瘤,这种由垂体肿瘤引起继发性肾上腺皮质增生者约占皮质醇症的10%。

2、ACTH兴奋试验 肾上腺皮质增生者 对ACTH的刺激仍有明显反应,其方法同小剂 量氟美松试验,但在第3~4天每天由静脉滴 入ACTH20u(加入5%葡萄糖液500~1000ml 内,8小时滴完),肾上腺皮质增生时,注射 ACTH后2天的24小时尿17羟皮质类固醇的排 出量比注射前增高50%以上,血中嗜伊红细胞计数常同时下降80~90%,肾上腺皮质增生伴有小腺瘤或结节 状 皮质增生时,ACTH抑制试验的反应和增生相似,但有时较弱或不明显,肾上腺皮质肿瘤时,因正常肾上腺皮质处于萎缩状态,故不起反应或反应很弱,但病程 短,尤其小腺瘤或发展迅速的皮质癌,因肿瘤外的肾上腺皮质尚未萎缩,对此试验仍有较明显的反应,异源性ACTH分泌肿瘤因肿瘤大量分泌ACTH,肾上腺皮 质已处于持久的高兴奋状态,故对此试验也不起反应。

3、大剂量氟美松抑制试验 方法与小剂量氟美松试验相同,但第3~4天每6小时服氟美松2mg,服药后尿24小时17羟皮质类固醇排出量比服药前减少50%以上为阳性反应,异源 ACTH分泌肿瘤,皮质腺瘤,皮质腺癌的分泌功能均是自主性的,对此试验均不起反应,而皮质增生者则可有明显抑制呈阳性反应,皮质增生伴小腺瘤或结节性增 生者尽管ACTH兴奋试验可阳性,但大剂量氟美松却不能抑制其分泌(即兴奋得起,但抑制不下),此时需作其它试验来区别是皮质肿瘤还是增生。

4、甲吡酮(双吡啶异丙酮,甲双吡丙酮,Su4885)试验 甲吡酮抑制11β-羟化酶而使11-去氧皮质酮转变为皮质酮及11-去氧皮质醇转变成皮质醇的过程受阻,使血浆皮质醇降低,从而反馈抑制减弱,促使垂体分 泌大量ACTH,血浆ACTH增高(正常值上午8~10时<100pg/ml),11-去氧皮质醇的合成增多,11-去氧皮质醇包括在17羟及17 酮皮质类固醇的测定范围内,因此尿中17羟及17酮皮质类固醇的排出量也增多,故此试验可测定垂体分泌ACTH的储备能力,皮质增生时,甲吡酮试验呈阳性 反应;而皮质肿瘤时,因肿瘤自主地大量分泌皮质醇,抑制了垂体分泌ACTH的能力,甲吡酮的兴奋作用不能显示出来,而垂体腺瘤所致的皮质醇症时,垂体能自 主大量分泌ACTH,故也呈阴性反应。

5、加压素试验 加压素有类似CRF的作用,故可用以测定垂体分泌ACTH的储备功能,皮质增生者呈阳性反应(血ACTH及尿17羟皮质类固醇排多量均增加),皮质肿瘤者呈阴性反应,加压素可引起冠状动脉收缩,故老年,冠心病病人不宜试用。

如ACTH,甲吡酮,加压素三个试验均呈无反应,则可能是肾上腺皮质癌;三试验均为阳性反应时,为皮质增生。

㈢定位诊断 主要是肾上腺皮质肿瘤的定位,以利手术切除,但定位的同时,也常解决了病因诊断。

1、X线胸片 可除外肺癌和肺转移灶。

2、静脉肾盂造影 了解双肾情况,较大的肾上腺肿瘤可将患侧肾脏向下推移。

3、腹膜后充气造影 由于肾上腺皮质腺瘤一般不太大,且肥胖病人腹膜后大块状脂肪组织常可导致误诊,现已少用。

4、B超 方便有效,对肾上腺皮质肿瘤的定位诊断的正确率可达90%以上。

5、CT对直径0.5~1cm以上的肾上腺皮质腺瘤大多能正确定位。

6、放射性核素标记碘化胆固醇肾上腺扫描 正常肾上腺显影较淡且对称,部分人不显像,皮质增生时两侧肾上腺显像对称但浓集,皮质腺瘤或腺癌则腺瘤侧肾上腺放射性浓集,对侧不显像,部分腺癌病例肿瘤 显像;部分腺癌病例肿瘤不显像,可能是每单位重量的肿瘤组织为低功能性分泌激素,每单位重量的组织摄取胆固醇较少,致使放射性不浓集,本法也适用于手术后 残留肾上腺组织,移植的肾上腺组织的测定和寻找迷走的肾上腺组织。

7、肾上腺血管造影 引起皮质醇症的肾上腺皮质肿瘤一般较小,血供也不丰富,故一般不做肾上腺血管造影和经静脉导管采取血样测定皮质醇,但也有用选择性肾上腺动脉或静脉造影显 示肾上腺皮质腺瘤的报道,凡其它方法不能定位的腺瘤,尤其是皮质腺癌,可选用肾上腺血管造影的方法明确诊断。

鉴别诊断

库欣综合征应和其他疾病,如单纯性肥胖 ,高血压 ,糖尿病 ,多囊性卵巢综合征等相鉴别,主要与单纯性肥胖相鉴别,根据临床表现及实验室检查多可明确诊断,国外近期报道用极大剂量地塞米松抑制试验 ,即32mg法诊断价值明显优于8mg法,并用24h尿游离皮质醇 为检测指标,结果更敏感,且副作用不大。

一、单纯性肥胖及2型糖尿病:可有肥胖,高血压,糖代谢异常,月经紊乱,皮肤白纹等,血尿 皮质醇及其代谢产物增高,但可被小剂量地塞米松所抑制,皮质醇及ACTH节律正常。

二、假性Cushing综合征:酒精性肝脏损害时,不仅各种症状及激素水平类似本病,且对小剂量地塞米松给药无反应或反应减弱,但戒酒即可恢复。

三、抑郁症 :虽增高的激素及其代谢物不受地塞米松小剂量给药抑制,但无Chushing综合征的临床表现。

治疗

就诊科室:内分泌科 内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:3-6个月

治愈率:60%

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000--10000元)

一、手术疗法

1、垂体肿瘤摘除:适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生,尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤,并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者,可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小,不影响垂体功能,而且属病因治疗,故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底,则术后病情不缓解;如微腺瘤为下丘脑依赖性的,术后可能会复发。

2、肾上腺皮质肿瘤摘除:适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位,可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位,则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单,但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态,故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH20r/d,共2周,以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上,然后再逐步减量至停服。

3、双侧肾上腺摘除:适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有:

①双侧肾上腺全切除:优点是控制病情迅速,并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素,术后易发生Nelson症(垂体肿瘤+色素沉着)。

②一侧肾上腺全切除,另一侧肾上腺次全切除:由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉,如有残留肾上腺增生复发,再次手术十分困难,故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多,则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤,则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘,故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗,但常无效或有复发。

在作肾上腺手术时,应注意以下几点:

①切口的选择:可经第11肋间切口进行,但术中需更换体位,部分肾上腺皮质腺瘤病人误诊为肾上腺皮质增生时,则发生困难。病人肥胖,经腹部探查双侧肾上腺较困难。比较合适的是病人全麻下取俯卧位,经背部八字切口(Nagamatsu切口,或经第11肋切口探查。一般先探查右侧,如发现右侧肾上腺增生(双侧肾上腺增生)或萎缩(左侧肾上腺皮质腺瘤),则需再探查左侧肾上腺。如发现右侧肾上腺皮质腺瘤则可作腺瘤摘除,不需再探查左侧。巨大的肾上腺腺癌可选用胸腹连合切口进行手术。

②皮质激素的补充:皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平,术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促、紫绀、恶心呕吐、腹痛、腹泻、高热、昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生,应快速静脉补充皮质激素,纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生,并有时会混淆诊断(如气胸、出血等),应予注意避免发生。

以上补充的皮质激素量虽已超过正常生理分泌量,但由于术前患者皮质醇分泌处于一很高水平,故部分病例仍可发生危象。由于术后危象大多发生于手术后2天之内,故我院于术日及术后2天再静脉补充氢化可的松100~200mg/d, 从而使危象的发生大大减少。如疑有危象或有手术并发症,均应加大皮质激素用量。皮质激素的长期维持量是醋酸可的松25~37.5mg/d(为正常生理需要量)。腺瘤患者一般需维持3~6个月后停药,双侧肾上腺全切除者需终生服药。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手术时,应增大激素用量。如有腹泻及不能进食时,应改成肌注用药。病人应随身携带诊断书,随时供医生参考。肾上腺腺瘤及肾上腺大部切除患者在病情稳定后可逐步停药。停药前如需测定体内皮质醇分泌水平,可停服醋酸可的松,改服氟美松(0.75mg氟美松相当于25mg醋酸可的松)1~2周,再测24小时尿17羟、17酮的排出量。因氟美松不影响尿中17羟、17酮类固醇的测定,故所测得的17羟、17酮类固醇表示体内皮质醇的分泌水平。如已接近正常,则可逐步减量停药。如水平极低,则仍继续改服醋酸可的松维持。有作者报道将切除的肾上腺切成小块,埋植在缝匠肌或肠系膜中治疗手术后肾上腺皮质功能低下,获得一定疗效。经放射性核素标记胆固醇扫描证明移植区确有放射性浓集,尿17-羟类固醇排出量也有升高,部分病例可停服或减少皮质激素的维持量。如有皮质功能亢进者,可局部作一较小手术切除之。由于肾上腺动脉细小,带血管的自体肾上腺移植有一定困难。

③Nelson症的处理:肾上腺全切除后,垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大,压迫视神经,引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着,甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力,垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。

二、非手术疗法

1、垂体放射治疗 有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故 一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

氢化可的松(静脉)醋酸可的松(肌肉) 醋酸可的松(口服)

术前2天 50mg,8小时1次

术后第1天(手术日) :100mg,(术中) 50mg,8小时1次

术后第2天:50mg,8小时1次

术后第3天:50mg,8小时1次

术后第4~5天:50mg,8小时1次

术后第6天:25mg,8小时1次

术后第7天:25mg,每日3次

术后第8~9天:5mg,每日2次

术后第10天起:12.5mg,每日3次

2、药物治疗:副作用大,疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。

①二氯二苯二氯乙烷(O,P´DDD,dichlorodiphenyldichloroethane):可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用,并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4~12g/d,从小剂量开始渐增到维持量,并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。

②甲吡酮(metyrapone,Su4885):是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮,从而使皮质醇合成减少。副作用小,主要为消化道反应。但作用暂时,只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌,可克服其阻断作用。

③氨基导眠能(aminoglutethimide):可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1~1.5g/d,严重者1.5~2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平,必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素,以免发生肾上腺皮质功能不足现象。

④赛庚啶(cyproheptadine):是血清素(serotonin)的竞争剂,而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH,故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下,一方面补充皮质激素,一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。

理想的治疗应达到:

①纠正高皮质醇血症,使之达正常水平,既不过高也不过低;

②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同,库欣综合征的治疗方法有不同的选择。

 

护理

【对症护理】

1、预防感染,保持皮肤清洁,勤沐浴,换衣裤,保持床单位的平整清洁,做好口腔,会阴护理。

2、观察精神症状与防止发生事故,患者烦躁不安,异常兴奋或抑郁状态时,要注意严加看护,防止坠床,用床档或用约束带保护患者,不宜在患者身边放置危险品,避免刺激性言行,耐心仔细,应多关心照顾。

3、肾上腺癌化疗的患者观察有无恶心,呕吐,嗜睡,运动失调和记忆减退。

4、每周测量身高,体重,预防脊柱突发性压缩性骨折。

5、正确无误做好各项试验,及时送验。

[一般护理]

1、卧床休息,轻者可适当活动。

2、饮食宜给予高蛋白,高维生素,低脂,低钠,高钾的食物,每餐不宜过多或过少,要均匀进餐。

饮食保健

营养饮食原则

1、低盐饮食:每日只可用3~5克食盐。日常饮食应选择含钠较低的食物,如豆类及豆制品、蔬菜类、果类等。

2、进食含钾高的食物:含钾高的食物有:鲜香菇、黄瓜、柑橘、甜玉米、糯米、马铃薯、桂圆、葡萄、椰子、柿子、西瓜、芒果等。

3、多食碱性食品:碱性食品有:豆类、蔬菜、水果、栗子、百合、奶类、藕、蛋清、海带、茶叶等。

4、高蛋白饮食:高蛋白食物有:黄豆、蚕豆、豌豆、花生、牛肉、猪肉、鸡肉、鸭肉、内脏、鸡蛋、奶粉等。

5、高维生素饮。

1.宜吃高蛋白食物;2.宜吃高维生素食物;3.宜吃高热量食物。

鹿肉

鸭蛋

鸡蛋

鹌鹑蛋

1.避免油腻食物;2.避免油炸食物;3.避免高盐食物。

杏仁

核桃

赤小豆

白扁豆

1.宜吃高蛋白食物;2.宜吃高维生素食物;3.宜吃高热量食物。

紫菜色拉卷

紫菜芙蓉汤

紫菜豆腐肉片汤

素炒菠菜

牛奶菠菜粥

菠菜豆腐汤

花生菠菜粥

鲜百合冬菇西兰花汤