遗传性肾炎

遗传性肾炎(即Alport综合征，AS) 是一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病，是由于编码肾小球基底膜的主要胶原成分-IV胶原基因突变而产生的疾病。基因突变的发生率约为1/10000~1/5000。根据遗传方式可分为①X连锁显性遗传(X-linked dominant，XL，约占80%)，致病基因在X染色体上，遗传与性别有关。②常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR;约占15%)，致病基因在常染色体上。③常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD;极少数)。分别因编码IV型胶原不同ɑ链的基因COL4A5和(或)COL4A6、COL4A3和(或)COL4A4突变所致。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.0001%

易感人群：无特发人群

传染方式：无传染性

并发症：精神病自身免疫性甲状腺疾病相关肾病选择性IgA缺乏症球后视神经炎升主动脉瘤先天性肛门直肠畸形

治疗常识

就诊科室：内科肾病内科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：2-4周

治愈率：60%

常用药品：八正合剂呋塞米片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000 —— 10000元）

温馨提示

避免感染、劳累及妊娠，还应禁用肾毒性药物。

病因

IV型胶原6条ɑ链聚合成3条三股螺旋分子结构称为单体，单体聚合形成二聚体或四聚体，再相互绞连形成胶原网状结构。X连锁显性遗传Alport综合征得基因突变主要发生在编码IV型胶原ɑ5链的基因(COL4A5)。常染色体隐性遗传Alport综合征的基因突变则发生在2号染色体上编码IV型胶原ɑ3链或者ɑ4链的基因(COL4A3/COL4A4)上。

预防

应注意避免感染、劳累及妊娠，还应禁用肾毒性药物以预防本病发生。

并发症

精神病自身免疫性甲状腺疾病相关肾病选择性IgA缺乏症球后视神经炎升主动脉瘤先天性肛门直肠畸形

遗传性肾炎家族中，患者常并发许多非特异性病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏、球后视神经炎、升主动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病和纤维肌性发育不良等。

症状

蛋白尿血尿听力缺陷

Alport综合征本质上是一个遗传性的、肾脏病变为主的临床综合征，因此在临床实践中对其表现既要注意肾脏异常的特点，也要注意“肾外”表现，还要通过家族史尽量推断遗传型，因为不同遗传型的Alport综合征临床表现特征以及预后不尽相同。

肾脏表现

以血尿最常见，大多为肾小球性血尿，来自我国的资料曾报告68%的Alport综合征患者为肾小球性血尿。X连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，甚至可在出生后几天内出现血尿;镜下血尿的外显率为100%。约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10~15岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。有作者认为X连锁显性遗传型Alport综合征家系中的男孩，如果至10岁尚未发现血尿，则该男孩很可能未受累。X连锁显性遗传型Alport综合征的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿。几乎所有常染色体阴性遗传型的患者(无论男女)均表现血尿;而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为50~60%，不超过80%。

X连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿，肾病综合征的发生率为30~40%。国内北京大学第一医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%，并提示预后不佳。同样，高血压的发生率和严重性也随年龄而增加，且多发生于男性患者。

听力障碍

Alport综合征患者听力障碍表现为感音神经性耳聋，发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，双侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计诊断，渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。目前，尚无先天性耳聋的报道。X连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋的几率高于女性，发生年龄也较女性早。有报道X连锁显性遗传型Alport综合征男、女耳聋的发生率分别为81%和19%。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约66.6%的患者于20岁前即表现出感音神经性耳聋。

眼部病变

Alport综合征特征性眼部病变包括前园锥形晶状体、眼底黄斑周围点状和斑点状视网膜病变以及视网膜赤道部视网膜病变。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔。前圆锥形晶状体多于20-30岁时出现，迄今报道的最小患者为13岁男性，有60-70%的X连锁型男性、10%X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色隐性遗传型Alport综合征患者出现前圆锥形晶状体。Alport综合征特异性的视网膜病变通常不影响视力，用眼底镜或视网膜摄像的方法可见眼底黄斑周围或视网膜赤道部有暗淡、甚至苍白的点状和斑点状病灶，病变会伴随肾功能的减退而进展。约70%X连锁显性遗传型男性、10%的X连锁显性遗传型女性以及约70%的常染色隐性遗传型Alport综合征患者出现视网膜病变且常与耳聋和前圆锥形晶状体并存，但视网膜病变出现时间早于前锥形晶状体。目前，尚未见常染色体显性遗传型Alport综合征患者伴眼部受累的报道。

血液系统异常

目前认为AMME综合征是伴有血液系统异常的Alport综合征，主要表现为Alport、精神异常迟缓、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症。研究证实此类Alport综合征COL4A5基因全部缺失，且基因缺失范围超越3‘端。此外，以往报道的血液系统异常，如巨血小板、血小板异常伴白细胞包涵体以及仅有血小板异常等表现并伴有“Alport样”表现的疾病，已证实是编码非肌球蛋白重链9的基因MYH9突变引起，而不是IV型胶原基因的突变所致。因此，此类疾病并非Alport综合征，称为MYH11A综合征，为常染色体显性遗传。

弥漫性平滑肌瘤

某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道(如阴蒂、大阴唇及子宫等)为最常见受累部位，并出现相应症状，如吞咽困难和呼吸困难等。

其他

有作者报道了某些病变，如甲状腺疾病、IgA缺乏症、脑桥后神经炎、升主动脉动脉瘤、肛门直肠畸形、精神病、纤维肌结构不良、I型神经纤维瘤病及Turner样综合征等。目前，上述病变尚不能确定为Alport综合征特异性的临床表现，很可能仅为Alport综合征共存的疾病。

检查

血尿和蛋白尿，男性患者表现为持续性镜下血尿。开始时只是微量蛋白尿，尿蛋白随着年龄的增长逐渐增加，常发展至肾病综合征蛋白尿。可有血小板缺陷及明显出血倾向。发生肾功能衰竭时可有尿素氮、肌酐增高等改变。

1.光镜 光学显微镜下肾脏病变无特异性。疾病早期肾小球病变大致正常，仅有轻度局灶节段性系膜组织增生，随病变进展，肾小球渐发展至肾小球硬化，晚期肾小球出现纤维化及球性硬化，肾间质可从炎症细胞浸润发展到纤维化，并伴肾小管萎缩。

本病在肾脏皮、髓质交界处常见间质泡沫细胞。此泡沫细胞胞质含有中性脂肪、黏多糖、胆固醇及磷脂。该病变非本病特异，但在本病出现率高，对提示本综合征仍有重要意义。

另外，有10%～25%的Alport综合征病人具有胎儿型肾小球。胎儿型肾小球也能见于非Alport综合征儿童，尤其是先天性肾病综合征婴儿，但5岁后，非Alport综合征就很难再看到这一病变。此胎儿型肾小球主要见于10岁前患儿，尤其是5岁前的婴幼儿。成人Alport综合征患者少见。

2.电镜 肾小球基底膜(GBM)的超微结构改变对本病有诊断意义，而且早于光学显微镜改变。其主要病变有3种：GBM增厚、变薄及两者相间。变薄的GBM常仅达正常厚度的1/4，多见于儿童及女性;增厚的GBM的可达正常厚度的2～5倍，其上皮侧缘常呈不规则波浪形，增厚的致密带纵向劈裂分层，相互交错成网，网眼中含有类脂颗粒，多见于成人及男性。如果增厚的GBM广泛存在，并与变薄的GBM相间出现，对本病诊断极有意义。不伴GBM增厚的纯GBM变薄更常见于良性家族性血尿即薄基底膜性肾病。有作者发现GBM增厚及破裂程度与蛋白尿程度相平行，GBM明显增厚及破裂者疾病常进展，预后差(男性患者尤其如此)。

3.免疫荧光 免疫荧光和免疫组织化学多数呈阴性，提示无体液免疫参与致病。但偶尔也能见到少数肾小球毛细血管有IgM和C3沉积。免疫荧光检查还发现，Alport综合征病人的GBM缺乏Goodpasture抗原，也缺乏淀粉样蛋白P。淀粉样蛋白P存在于正常人的血浆和GBM中，Alport综合征患者GBM缺乏淀粉样蛋白P的意义尚待研究。

又有作者用Alport综合征患者肾移植后产生的抗GBM抗体或直接用抗α5(Ⅳ)抗体，去孵育酸-尿素处理的本病患者皮肤切片，结果Alport综合征男性患者的表皮基底膜完全不着色，女性患者仅节段性着色，与GBM染色结果相似，该发现在理论上提示本病患者的GBM及表皮基底膜缺乏Goodpasture综合征抗原，而在实践上有可能提供一个诊断本病的手段。

诊断鉴别

目前诊断Alport综合征主要依据临床表现、家族史、组织基膜IV胶原ɑ链免疫荧光学检查、肾组织活检电镜以及基因分析。

1、临床表现临床上表现为血尿及进行性肾功能不全，同时伴有耳病变(高频感音神经性耳聋)和眼部病变(圆锥形角膜、前球形晶状体、黄斑中心凹微颗粒等)肾外表现。

2、家族史应具有阳性的家族史。应尽可能绘制详细、客观的系谱图，尤其注意调查家系成员的尿检结果、肾功能情况、是否伴有耳聋及眼部异常等。

3、组织基膜IV胶原ɑ链免疫荧光检查应用抗IV胶原不同ɑ链单克隆抗体，在肾活检以及简单易行的皮肤活检组织进行免疫荧光检查，可用于诊断X连锁遗传型Alport综合征患者、筛选基因携带者以及判断遗传型。

4、肾活检组织电镜检查根据电镜下肾小球基膜典型病变可以确诊。然而年幼小的男性患者、任何年龄的女性杂合子以及个别成年男性患者的肾组织病变仅仅为肾小球基膜弥漫性变薄或以该病变为主。

5、基因分析对于确定遗传型、基因携带者进行产前诊断十分重要，也有助于临床和病理检查结果均不确定病例诊断。

治疗

就诊科室：内科肾病内科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：2-4周

治愈率：60%

常用药品：八正合剂呋塞米片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000 —— 10000元）

迄今，没有药物可以改善Alport综合征患者组织基膜中IV型胶原的损伤。对于Alport综合征出现终末期肾病患者，有效治疗措施之一是实施肾移植手术。

药物干预

近年来有报道环孢素和血管紧张素转化酶抑制剂对于减少Alport综合征患者尿蛋白、延缓肾脏病变发展至终末期肾病的进程方面均有积极的作用。醛固酮受体阻断剂及血管紧张素受体拮抗剂可以减少Alport综合征患者的尿蛋白。然而这些研究因缺少充分的循证医学证据，其疗效尚无定论。

肾脏替代治疗

对于Alport综合征进展至终末期肾病患者，可行透析或肾移植治疗。肾移植是该病有效的治疗措施，但国外报道约3~5%的接受肾移植的Alport综合征患者移植后体内对被移植肾的正常肾小球基膜产生抗体，进而发生抗肾小球基底膜肾炎，致使移植失败。此外，还有作者报道因移植后发生抗肾小球基膜肾炎、移植失败者再移植仍可再次发生抗肾小球基底膜肾炎。

关于Alport综合征肾移植供体选择多认为以选择活体肾移植为好，但若已发生移植肾后抗基底膜肾炎，在移植最后不用活体肾脏。有研究认为，杂合COL4A5基因女性携带者，临床表现没有蛋白尿、高血压、肾功能减退和耳聋，可以作为供肾者，但移植后发生肾功能不全的几率会高于移植健康供体的肾脏。

基因治疗

尽管近年来已确定了各种遗传型Alport综合征的突变基因，且对Alport综合征动物模型的基因治疗取得了一定的结果，但目前基因治疗仍存在一系列问题，如基因转染效率不高、靶基因的导入途径、导入时间时机的选择、体内生存时间、病毒等载体的安全性及靶基因导入后调控等问题都未能很好解决，因此Alport综合征的基因治疗用于临床尚需待以时日。