遗传性共济失调

遗传性共济失调

遗传性共济失调(hereditary ataxia)是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病;世代相传的遗传背景,共济失调表现及小脑损害为主的病理改变是三大特征。本组疾病除小脑及传导纤维受累外,常累及脊髓后柱,锥体束、脑桥核、基底核,脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。共济失调步态最先出现且逐渐加重,最终使患者卧床,临床症状复杂、交错重叠,即使同一家族也可表现高度异质性。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.004%

易感人群: 无特发人群

传染方式:无传染性

并发症:心律失常  呼吸道感染

治疗常识

就诊科室:内科 神经内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:65%

常用药品: 宁心益智胶囊 九味益脑颗粒

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——5000元)

温馨提示

避免近亲结婚,携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生。

病因

基因遗传(90%):

小脑性共济失调(cerebellar ataxia,CA)为常染色体显性遗传,近年来部分亚型基因已被克隆和测序,显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变,拷贝数逐代增加为致病原因。

常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性,最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增,在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关,且发病年龄愈小,病情愈重。

Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致,正常GAA重复扩增42次以下,病人异常扩增(66~1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

发病机制

小脑性共济失调(ADCA)病理改变主要表现小脑,脊髓和脑干变性,故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA),根据临床特点和基因定位分为SCA1~21种亚型。

SCAs基因突变改变蛋白的性质,使之无法被正常加工,异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合,共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内,推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能,每种SCA亚型基因位于不同的染色体,有不同的大小和基因突变部位,例如,SCA1基因位于染色体6q22-23,基因组跨度450Kb,cDNA长11Kb,含9个外显子,编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白,该蛋白位于细胞核,CAG突变位于8号外显子,扩增拷贝数为40~83,正常人为6~38,SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型,基因位于14q24.3-32,至少含4个外显子,编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白,分布在细胞质中,CAG突变位于4号外显子,扩增拷贝数为61~89,正常人为12~41。

尽管SCA有共同的基因突变机制,导致各亚型临床表现雷同,但仍有差异,如有的伴眼肌麻痹,有的伴视网膜色素变性,病理损害部位和程度也不相同,提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外,其他因素可能也参与发病。

SCA共同的病理改变主要是小脑,脑干和脊髓变性和萎缩,但各亚型也有其特点,如SCA1主要是小脑,脑干的神经元丢失,脊髓小脑束和后索受损,很少累及黑质,基底核及脊髓前角细胞;SCA2以下橄榄核,脑桥,小脑损害为重;SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束;SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。

Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓,骨骼肌,心脏及肝脏等细胞线粒体内膜,导致线粒体功能障碍而发病,重复扩增愈多,发病年龄愈早,肉眼可见脊髓变细,胸段明显;镜下显示后索,脊髓小脑束和皮质脊髓束变性,后根神经节和Clarke柱神经元丢失,周围神经胶质增生,脑干,小脑和大脑受累较轻,心脏因心肌肥厚而扩大。

预防

应进行遗传咨询,预防措施包括避免近亲结婚,携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等,防止患儿出生,本病发展缓慢,如无严重的的心肺并发症,多数不影响寿命,少数患者卧床不起而残废。

并发症

心律失常 呼吸道感染

易出现心肺并发症,如心脏扩大,心律失常 ,呼吸道感染等。

症状

肢体运动不协调 腱反射消失 大写症 疲劳 感觉障碍 视神经萎缩 腱反射亢进 上睑下垂

临床症状

1、Friedreich型共济失调:Friedreich型共济失调(Friedreich’s ataxia)是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病,由Friedreich(1863)首先报道,本病具有独特的临床特征,如儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征,发音困难,深感觉异常,脊柱侧突,弓形足和心脏损害等。

(1)通常4~15岁起病,偶见婴儿和50岁以后起病者,男女均可受累,首发症状为进展性步态共济失调,步态蹒跚,左右摇晃,易于跌倒;2年内出现双上肢共济失调,表现动作笨拙和意向性震颤 ;在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失,出现小脑性构音障碍或暴发性语言,双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存,双下肢关节位置觉和振动觉受损,轻触觉,痛温觉通常不受累,双下肢无力 发生较晚,可为上或下运动神经元损害,或二者兼有。

(2)患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射,足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾,是常见的体征,也可以是未患病家族成员孤立的表现,进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病,心肌病有时只能由超声心动图检出,可导致充血 性心力衰竭 ,是主要的死亡原因,其他异常包括视神经萎缩,眼球震颤(多为水平性),感觉异常,震颤,听力丧失,眩晕 ,痉挛,下肢疼痛和糖尿病等。

(3)查体可见跟膝胫试验和闭目难立征 阳性,75%有上胸段脊柱畸形,约25%患者有视神经萎缩,50%伴弓形足,85%伴心律失常 或心脏杂音 ,10%~20%伴糖尿病。

(4)辅助检查:①X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;②心电图常见T波倒置,心律失常和传导阻滞 ,超声心动图示心室肥大 ,视觉诱发电位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

2、脊髓小脑性共济失调:脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)是遗传性共济失调的主要类型,包括SCA1~21,成年期发病,常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征,并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现),各亚型症状相似,交替重叠,遗传早现现象是SCA的典型表现,症状逐代加重。

(1)SCA共同症状体征:30~40岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期及70岁起病者;下肢共济失调为首发症状,表现走路摇晃,突然跌倒和讲话含糊不清,以及双手笨拙,意向性震颤,眼球震颤,痴呆和远端肌萎缩等;检查可见肌张力障碍,腱反射亢进 ,病理征,痉挛步态,音叉振动觉及本体觉丧失,通常起病后10~20年不能行走。

(2)除共同临床表现外,各亚型有各自的特点,如SCA1眼肌麻痹,上视不能较明显;SCA2上肢腱反射减弱或消失,眼球慢扫视运动较明显;SCA3肌萎缩,面肌及舌肌纤颤,眼睑退缩形成凸眼;SCA8常有发音困难;SCA5病情进展非常缓慢,症状较轻;SCA6早期大腿肌肉痉挛,下视震颤,复视 和位置性眩晕;SCA10纯小脑征和癫痫发作;SCA7视力减退或丧失,视网膜色素变性,心脏损害也较突出。

3、 遗传性痉挛截瘫:多数呈常染色体显性遗传,但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传,大多在儿童起病,男性多见,主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪 ,早期症状为行走时双腿僵硬,不灵活,肌力减弱,由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态,膝,跟腱反射活跃,病理征阳性,感觉多无障碍,多数有弓形足,但不如Friedreich共济失调症明显,有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸,疾病缓慢进展,以后双上肢也受影响,如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍,吞咽困难 ,晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

临床上仅根据各亚型特征性症状,体征确诊仍困难者(SCA7除外),可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数,进行基因诊断。

检查

实验室检查

1、脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。

2、确诊SCA及区分亚型可行PCR分析,用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增,证明SCA的基因缺陷。

3、Friedreich型共济失调(FRDA):DNA分析,FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

影像学检查

1、脊髓小脑性共济失调CT或MRI显示小脑萎缩很明显,有时可见脑干萎缩;脑干诱发电位可出现异常,肌电图显示周围神经损害。

2、Friedreich型共济失调(FRDA)X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;心电图常见T波倒置,心律失常和传导阻滞,超声心动图示心室肥大,视觉诱发电位波幅下降。

诊断鉴别

诊断

1、Friedreich型共济失调(FRDA)诊断:根据儿童或少年期起病,自下肢向上肢发展的进行性共济失调,明显的深感觉障碍 如下肢振动觉,位置觉消失,腱反射消失等,通常可以诊断,如有构音障碍,脊柱侧凸,弓形足,心肌病,MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。

2、SCA诊断:根据共济失调,构音障碍,锥体束征等典型共同症状,以及伴眼肌麻痹,锥体外系症状及视网膜色素变性等表现,结合MRI检查发现小脑,脑干萎缩,排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。

鉴别诊断

1、脊髓亚急性联合变性 缓慢起病,后索及锥体束同时受累,出现深感觉障碍,共济失调,痉挛性截瘫及肢体远端的感觉异常等,但无弓形足及脊柱后侧凸畸形,常伴有胃酸缺乏及血清中维生素B1 2含量减少以及恶性贫血 等。

2、多发性硬化 病灶多发,可有脊髓,小脑变性,出现小脑性共济失调及锥体束征,但病程常有缓解和复发,脑脊液中免疫球蛋白增高。

3、小脑肿瘤多见于儿童,缓慢起病的小脑性共济失调,但易发生颅内压增高症状和体征,且无遗传史。

4、环枕部畸形如颅底凹陷,环椎枕骨化和颈椎融合等,除共济失调外常伴有后组颅神经损害,短颈,节段型或传导束型感觉障碍。

治疗

就诊科室:内科 神经内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:65%

常用药品: 宁心益智胶囊 九味益脑颗粒

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——5000元)

(一)治疗

1、Friedreich型共济失调目前无特效治疗,轻症病人可用支持疗法和功能训练,矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。抗感染治疗的进展使感染已不常见。

2、脊髓小脑性共济失调亦无特异性治疗,对症治疗可缓解症状。

(1)左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状,毒扁豆碱或胞磷胆碱(胞二磷胆碱)促进乙酰胆碱合成;巴氯芬(氯苯胺丁酸)可减轻痉挛,金刚烷胺可改善共济失调,共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮;三磷腺苷(ATP)、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。

(2)手术治疗:可行视丘毁损术。

(3)康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。

(二)预后

1、心肌病变为Friedreich型共济失调较常见的死因。患者可在出现症状5年内不能独立行走,10~20年内卧床不起,有症状平均患病期约25年,平均死亡年龄约35岁。

2、脊髓小脑性共济失调亦通常起病后10~20年不能行走。常死于并发症。

护理

1、保持乐观愉快的情绪。长期出现精神紧张、焦虑、烦燥、悲观等情绪,会使大脑皮质兴奋和抑制过程的平衡失调,所以需要保持愉快的心情。

2、生活节制注意休息、劳逸结合,生活有序,保持乐观、积极、向上的生活态度。做到茶饭有规律,生存起居有常、不过度劳累、心境开朗,养成良好的生活习惯,忌烟酒。

3、饮食应以清淡而富有营养为主。多吃蔬菜、水果、牛奶、甲鱼等富含多种氨基酸、维生素、蛋白质和易消化的滋补食品。少吃油腻过重的食物。

饮食保健

1、患者可以适量的吃鸡蛋。鸡蛋中所含的蛋白质是天然食物中最优良的蛋白质之一,而蛋黄除富含卵磷脂外,还含有丰富的钙、磷、铁以及维生素A、D、B等。

2、菠萝、柠檬、香蕉菠萝中富含维生素C和重要的微量元素锰,对提高人的记忆力有帮助;柠檬可提高人的认知能力;香蕉可向大脑提供重要的物质酪氨酸,可使人精力充沛、注意力集中,并能提高人的创造能力。

3、全麦制品和糙米。糙米中含有多种维生素(特别是维生素B1),对于提高患者的认知能力至关重要。

4、患者可以多吃鱼类。鱼肉脂肪中含有ω-3脂肪酸,有助于健脑。吃鱼还有助于加强神经细胞的活动,从而提高学习和记忆能力。

5、核桃和芝麻也是患者应该多吃。核桃和芝麻核可为大脑提供充足的亚油酸、亚麻酸等不饱和脂肪酸,可排除血管中的杂质,提高患者的大脑功能。

 

1.高蛋白的食物; 2.含锌高食物; 3.脑磷脂高的食物。

鸡蛋

松子仁

莲子

葵花子仁

1.避免饮酒; 2.避免油腻食物。

啤酒

白酒

咸鸭蛋

腐竹

1.高蛋白的食物; 2.含锌高食物; 3.脑磷脂高的食物。

清炒黄豆芽

清炒蘑菇

清炒竹笋

清炒嫩黄瓜

苦杏仁粥

黄瓜粳米粥

荞麦粥

小麦粥