遗传性共济失调

遗传性共济失调(hereditary ataxia)是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病;世代相传的遗传背景，共济失调表现及小脑损害为主的病理改变是三大特征。本组疾病除小脑及传导纤维受累外，常累及脊髓后柱，锥体束、脑桥核、基底核，脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。共济失调步态最先出现且逐渐加重，最终使患者卧床，临床症状复杂、交错重叠，即使同一家族也可表现高度异质性。

基本知识

医保疾病： 否

患病比例：0.004%

易感人群： 无特发人群

传染方式：无传染性

并发症：心律失常  呼吸道感染

治疗常识

就诊科室：内科 神经内科

治疗方式：药物治疗 支持性治疗

治疗周期：1-3个月

治愈率：65%

常用药品： 宁心益智胶囊 九味益脑颗粒

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000——5000元）

温馨提示

避免近亲结婚，携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。

病因

基因遗传（90%）：

小脑性共济失调(cerebellar ataxia，CA)为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。

常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上；其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。

Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增(66～1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

发病机制

小脑性共济失调(ADCA)病理改变主要表现小脑，脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA)，根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型。

SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合，共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能，每种SCA亚型基因位于不同的染色体，有不同的大小和基因突变部位，例如，SCA1基因位于染色体6q22-23，基因组跨度450Kb，cDNA长11Kb，含9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核，CAG突变位于8号外显子，扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38，SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型，基因位于14q24.3-32，至少含4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白，分布在细胞质中，CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为61～89，正常人为12～41。

尽管SCA有共同的基因突变机制，导致各亚型临床表现雷同，但仍有差异，如有的伴眼肌麻痹，有的伴视网膜色素变性，病理损害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也参与发病。

SCA共同的病理改变主要是小脑，脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA1主要是小脑，脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质，基底核及脊髓前角细胞;SCA2以下橄榄核，脑桥，小脑损害为重;SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束;SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。

Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓，骨骼肌，心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病，重复扩增愈多，发病年龄愈早，肉眼可见脊髓变细，胸段明显;镜下显示后索，脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，后根神经节和Clarke柱神经元丢失，周围神经胶质增生，脑干，小脑和大脑受累较轻，心脏因心肌肥厚而扩大。

预防

应进行遗传咨询，预防措施包括避免近亲结婚，携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生，本病发展缓慢，如无严重的的心肺并发症，多数不影响寿命，少数患者卧床不起而残废。

并发症

心律失常 呼吸道感染

易出现心肺并发症，如心脏扩大，心律失常 ，呼吸道感染等。

症状

肢体运动不协调 腱反射消失 大写症 疲劳 感觉障碍 视神经萎缩 腱反射亢进 上睑下垂

临床症状

1、Friedreich型共济失调：Friedreich型共济失调(Friedreich’s ataxia)是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由Friedreich(1863)首先报道，本病具有独特的临床特征，如儿童期发病，肢体进行性共济失调，伴锥体束征，发音困难，深感觉异常，脊柱侧突，弓形足和心脏损害等。

(1)通常4～15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，男女均可受累，首发症状为进展性步态共济失调，步态蹒跚，左右摇晃，易于跌倒;2年内出现双上肢共济失调，表现动作笨拙和意向性震颤 ;在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失，出现小脑性构音障碍或暴发性语言，双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存，双下肢关节位置觉和振动觉受损，轻触觉，痛温觉通常不受累，双下肢无力 发生较晚，可为上或下运动神经元损害，或二者兼有。

(2)患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射，足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾，是常见的体征，也可以是未患病家族成员孤立的表现，进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有时只能由超声心动图检出，可导致充血 性心力衰竭 ，是主要的死亡原因，其他异常包括视神经萎缩，眼球震颤(多为水平性)，感觉异常，震颤，听力丧失，眩晕 ，痉挛，下肢疼痛和糖尿病等。

(3)查体可见跟膝胫试验和闭目难立征 阳性，75%有上胸段脊柱畸形，约25%患者有视神经萎缩，50%伴弓形足，85%伴心律失常 或心脏杂音 ，10%～20%伴糖尿病。

(4)辅助检查：①X片可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓变细；②心电图常见T波倒置，心律失常和传导阻滞 ，超声心动图示心室肥大 ，视觉诱发电位波幅下降;③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

2、脊髓小脑性共济失调：脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是遗传性共济失调的主要类型，包括SCA1～21，成年期发病，常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征，并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现)，各亚型症状相似，交替重叠，遗传早现现象是SCA的典型表现，症状逐代加重。

(1)SCA共同症状体征：30～40岁隐袭起病，缓慢进展，也有儿童期及70岁起病者;下肢共济失调为首发症状，表现走路摇晃，突然跌倒和讲话含糊不清，以及双手笨拙，意向性震颤，眼球震颤，痴呆和远端肌萎缩等;检查可见肌张力障碍，腱反射亢进 ，病理征，痉挛步态，音叉振动觉及本体觉丧失，通常起病后10～20年不能行走。

(2)除共同临床表现外，各亚型有各自的特点，如SCA1眼肌麻痹，上视不能较明显;SCA2上肢腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动较明显;SCA3肌萎缩，面肌及舌肌纤颤，眼睑退缩形成凸眼;SCA8常有发音困难;SCA5病情进展非常缓慢，症状较轻;SCA6早期大腿肌肉痉挛，下视震颤，复视 和位置性眩晕;SCA10纯小脑征和癫痫发作;SCA7视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出。

3、 遗传性痉挛截瘫：多数呈常染色体显性遗传，但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传，大多在儿童起病，男性多见，主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪 ，早期症状为行走时双腿僵硬，不灵活，肌力减弱，由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态，膝，跟腱反射活跃，病理征阳性，感觉多无障碍，多数有弓形足，但不如Friedreich共济失调症明显，有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸，疾病缓慢进展，以后双上肢也受影响，如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍，吞咽困难 ，晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

临床上仅根据各亚型特征性症状，体征确诊仍困难者(SCA7除外)，可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数，进行基因诊断。

检查

实验室检查

1、脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。

2、确诊SCA及区分亚型可行PCR分析，用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增，证明SCA的基因缺陷。

3、Friedreich型共济失调(FRDA)：DNA分析，FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

影像学检查

1、脊髓小脑性共济失调CT或MRI显示小脑萎缩很明显，有时可见脑干萎缩;脑干诱发电位可出现异常，肌电图显示周围神经损害。

2、Friedreich型共济失调(FRDA)X片可见脊柱和骨骼畸形;MRI可见脊髓变细;心电图常见T波倒置，心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降。

诊断鉴别

诊断

1、Friedreich型共济失调(FRDA)诊断：根据儿童或少年期起病，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍 如下肢振动觉，位置觉消失，腱反射消失等，通常可以诊断，如有构音障碍，脊柱侧凸，弓形足，心肌病，MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。

2、SCA诊断：根据共济失调，构音障碍，锥体束征等典型共同症状，以及伴眼肌麻痹，锥体外系症状及视网膜色素变性等表现，结合MRI检查发现小脑，脑干萎缩，排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。

鉴别诊断

1、脊髓亚急性联合变性 缓慢起病，后索及锥体束同时受累，出现深感觉障碍，共济失调，痉挛性截瘫及肢体远端的感觉异常等，但无弓形足及脊柱后侧凸畸形，常伴有胃酸缺乏及血清中维生素B1 2含量减少以及恶性贫血 等。

2、多发性硬化 病灶多发，可有脊髓，小脑变性，出现小脑性共济失调及锥体束征，但病程常有缓解和复发，脑脊液中免疫球蛋白增高。

3、小脑肿瘤多见于儿童，缓慢起病的小脑性共济失调，但易发生颅内压增高症状和体征，且无遗传史。

4、环枕部畸形如颅底凹陷，环椎枕骨化和颈椎融合等，除共济失调外常伴有后组颅神经损害，短颈，节段型或传导束型感觉障碍。

治疗

就诊科室：内科 神经内科

治疗方式：药物治疗 支持性治疗

治疗周期：1-3个月

治愈率：65%

常用药品： 宁心益智胶囊 九味益脑颗粒

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（3000——5000元）

(一)治疗

1、Friedreich型共济失调目前无特效治疗，轻症病人可用支持疗法和功能训练，矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。抗感染治疗的进展使感染已不常见。

2、脊髓小脑性共济失调亦无特异性治疗，对症治疗可缓解症状。

(1)左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状，毒扁豆碱或胞磷胆碱(胞二磷胆碱)促进乙酰胆碱合成;巴氯芬(氯苯胺丁酸)可减轻痉挛，金刚烷胺可改善共济失调，共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮;三磷腺苷(ATP)、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。

(2)手术治疗：可行视丘毁损术。

(3)康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。

(二)预后

1、心肌病变为Friedreich型共济失调较常见的死因。患者可在出现症状5年内不能独立行走，10～20年内卧床不起，有症状平均患病期约25年，平均死亡年龄约35岁。

2、脊髓小脑性共济失调亦通常起病后10～20年不能行走。常死于并发症。

护理

1、保持乐观愉快的情绪。长期出现精神紧张、焦虑、烦燥、悲观等情绪，会使大脑皮质兴奋和抑制过程的平衡失调，所以需要保持愉快的心情。

2、生活节制注意休息、劳逸结合，生活有序，保持乐观、积极、向上的生活态度。做到茶饭有规律，生存起居有常、不过度劳累、心境开朗，养成良好的生活习惯，忌烟酒。

3、饮食应以清淡而富有营养为主。多吃蔬菜、水果、牛奶、甲鱼等富含多种氨基酸、维生素、蛋白质和易消化的滋补食品。少吃油腻过重的食物。

饮食保健

宜

1.高蛋白的食物； 2.含锌高食物； 3.脑磷脂高的食物。

鸡蛋

松子仁

莲子

葵花子仁

忌

1.避免饮酒； 2.避免油腻食物。

啤酒

白酒

咸鸭蛋

腐竹

宜

1.高蛋白的食物； 2.含锌高食物； 3.脑磷脂高的食物。

清炒黄豆芽

清炒蘑菇

清炒竹笋

清炒嫩黄瓜

苦杏仁粥

黄瓜粳米粥

荞麦粥

小麦粥