珠蛋白生成障碍性贫血

珠蛋白生成障碍性贫血(又称地中海贫血)是一组遗传性小细胞性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成。导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：发病率约为0.003%-0.005%

易感人群：无特定人群

传染方式：无传染性

并发症：血色病糖尿病

治疗常识

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：1-3个月

治愈率：70%

常用药品：注射用甲磺酸去铁胺去铁酮片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约5000--8000

温馨提示

宜进食营养丰富的食物，如鸡肉、牛奶、鸡蛋等。

病因

遗传因素（86%）

正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα)，合成足够的α珠蛋白链，若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因，则导致α珠蛋白生成障碍性贫血，临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目。正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白链，若自父母继承了异常β基因，则导致本病，自父母一方继承一个异常β基因，从另一方继承一个正常β基因，患者则为杂合子，即β 珠蛋白生成障碍性贫血，有约半量β链合成，病情减轻，若自父母双方各继承一个异常β基因，则患者为纯合子，即β0珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少β链生成，病情严重。

发病机制

1.α珠蛋白生成障碍性贫血：引起本病的基因异常多数是基因缺失，α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行，但少数患者并无α基因缺失，而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失，影响了RNA加工，mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链缺乏，当α珠蛋白链缺乏时，没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA，剩余的β链形成HbH(β4)，而β亲氧力过高，不宜运输氧，且不稳定，发生沉淀，形成包涵体，引起溶血，当α链完全缺如时，胎儿期无HbF(α2γ2)形成，仅有Hb Barts(γ4)，而γ4有极高亲氧力，不能向组织释放足够氧，以致胎儿缺氧而死。

胎儿水肿综合征：胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子，即父母双方均为(--/αα)，胎儿不幸继承了父母双方的α0基因，即4个α基因均缺失，无α链生成，正常胎儿HbF(α2γ2)缺如，而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4)，Hb Barts的氧亲和力高，向组织释放氧很少，导致胎儿窒息死亡，本病胎儿大多在妊娠30～40周时成为死胎而流产，或早产后数小时而死亡。

血红蛋白H病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα)，另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α)，患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病，本病患者仅能生成少量α珠蛋白链，α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)，由于α链不足，无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体，即HbH，HbH不仅氧亲和力高，向组织释放氧少，而且不稳定，易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体，导致红细胞在脾内破坏。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血：本病的分子病理相当复杂，已知有50种以上的β基因突变可导致本病，这些基因突变大致可划分为5类：

①基因片段缺失，导致β链合成缺如;

②转录突变，单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内，降低β基因的转录，导致β链合成不足;

③加工突变，即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域，导致β链合成缺如或不足;

④终止密码突变，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA，导致β链合成缺如;

⑤移码突变，一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入，使β基因碱基排列发生框架移位，导致β链合成缺如，由于β链的不足或缺失，未能与β链配对的α链是不稳定的，会发生沉淀，在红细胞内形成α链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏，本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)，HbA2(α2δ2)增多，HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F细胞)寿命较长缘故，HbA2增多的机制一是HbA相对减少，二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故。

预防

在婚配方面，应向患者提出医学建议防止下一代发生纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血，在夫妻均为杂合子β 珠蛋白生成障碍性贫血，应对胎儿进行产前基因诊断，避免纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。

鉴于本病缺少根治疗法，预后不良，故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免纯合子β珠蛋白生成障碍性贫血患儿出生。

并发症

血色病糖尿病

巨脾可致功能亢进而引起继发感染和出血，易发生感染成为常见死亡原因，严重贫血需长期反复输血，势必引起继发性血色病，导致心肌损害以及性幼稚症，甲状腺功能减低，肾上腺功能不全，糖尿病等内分泌功能障碍，心肌损害为另一常见死亡原因。

症状

骨皮质变薄慢性贫血肝脾肿大无力继发感染

1.α球蛋白生成障碍性贫血

出生时即可贫血，临床表现为轻～中度的慢性贫血，伴有黄疸，肝脾肿大，继发感染，服用氧化剂药物可加重HbH的不稳定性而促发溶血，合并妊娠可加重贫血，患者的发育一般不受影响，骨骼改变也不明显。

2.纯合子(β0)球蛋白生成障碍性贫血

患儿出生时正常，出生数月后，HbF逐渐被HbA(α2β2)替代，患儿出现贫血，呈进行性加重，可有发热，纳差，腹泻，黄疸，肝，脾逐渐肿大，3～4岁时，表现生长发育迟缓，精神萎靡，面无表情，体弱无力，骨髓造血代偿性增生使骨髓腔变宽骨皮质变薄，导致患儿额部，顶部隆起，头颅增大，面颊隆起，鼻梁塌陷，上颌及牙齿前突，形成特殊面容，患者发生下肢慢性溃疡，发病愈早，症状愈重。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血

此类患者又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血，因为大多数患者无贫血或其他症状，多在普查，家系调查或合并其他疾病进行检查时发现，查血或可发现少数靶形红细胞，红细胞渗透脆性轻度降低，HbA2轻度增多，少数患者可有贫血，尤其当合并妊娠或继发感染时，表现为轻度至中度贫血，可出现黄疸，轻度脾大溶血性贫血，红细胞内包涵体，血红蛋白电泳出现HbH带，可以诊断肯定，若能测定珠蛋白链合成比率，证实α/β链合成比率为0.3～0.6，而非正常比率1.0，则可进一步确诊，近年来采用α珠蛋白基因探针杂交技术可准确地检测出α基因异常(--/-α)，做出基因诊断，家系调查可发现患者父母分别为α 和α0珠蛋白生成障碍性贫血性状。

检查

1.α球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为轻～中度(Hb 50～100g/L)，红细胞呈低色素性，可见靶形红细胞，用煌焦油蓝染色，红细胞内HbH包涵体呈灰蓝色圆形颗粒状。

(2)51Cγ标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命显著缩短。

(3)血清胆红素轻度增多：间接胆红素为主。

(4)骨髓象示红系显著增生：染色后可见红细胞内HbH包涵体。

(5)血红蛋白电泳分析HbH占5%～40%，HbA2减至1%～2%，HbF(包括微量：Hb Basts)<3%，其余为HbA。

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为重度(Hb<50g/L)，红细胞大小不均，呈低色素性，可见靶形红细胞，嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞。

(2)红细胞渗透脆性显著降低：当氯化钠浓度降至0.14%时，溶血尚不完全，有核红细胞，泪滴状红细胞及α链包涵体的红细胞，白细胞及血小板计数一般正常。

(3)外周红细胞和骨髓中幼红细胞经甲紫或煌焦油蓝染色后，可见呈颗粒状或粗糙不规则状的α链包涵体。

(4)骨髓象呈增生活跃状态：红系显著增多，铁染色显示含铁血黄素颗粒如铁粒幼细胞增多。

(5)血清间接胆红素，游离血红蛋白常增高：尿中尿胆原及尿胆素增多。

(6)红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短。

血红蛋白电泳或碱变性实验见HbF显著增高，大多占血红蛋白的60%～90%，少数低于30%，HbA2可正常，减少或轻度增加，HbA缺如(纯合子)或少量(双杂合子)，β链与α链合成比率为0～0.3。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血

贫血属低色素性，红细胞大小不等，嗜碱性点彩细胞增多，靶形红细胞多少不一，红细胞渗透脆性降低，骨髓象示红系增生显著，铁染色显示铁粒幼细胞增多，红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短，放射性铁动力学研究可发现血浆铁转换率高，而循环血液中红细胞组合的放射性铁低，表明有骨髓内红细胞无效生成，血红蛋白电泳示HbA2增高(3%～8%)，HbF正常或轻度增高，一般不超过5%。

纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血，X线检查显示骨质疏松，骨皮质变薄，骨髓腔变宽，骨小梁条纹清晰呈辐射直立毛发样排列，可有病理性骨折。

诊断鉴别

诊断

1.α珠蛋白生成障碍性贫血

据慢性溶血性贫血、红细胞内包涵体、血红蛋白电泳出现HbH带，可以诊断肯定。若能测定珠蛋白链合成比率，证实α/β链合成比率为0.3～0.6，而非正常比率1.0，则可进一步确诊。近年来采用α珠蛋白基因探针杂交技术可准确地检测出α基因异常(--/-α)，做出基因诊断。家系调查可发现患者父母分别为α 和α0珠蛋白生成障碍性贫血性状。

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血

根据幼年发病，严重溶血性贫血，发育不良，肝脾肿大，特异骨骼X线征象，血红蛋白电泳示HbF>30%诸特点，临床诊断不难，家系调查，α与β链合成比率测定及基因分析可进一步确诊，目前采用聚合酶链反应合并寡聚核苷酸探针杂交方法，或聚合酶链反应合并限制性内切酶酶切方法，进行基因分析和产前基因诊断。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血

患者父母中有一方为β珠蛋白生成障碍性贫血，患者无临床症状或轻度贫血，红细胞大小不均或有靶形红细胞，渗透脆性降低，HbA2增高而HbF正常或轻度增多，符合上述表现者可诊断为杂合子(β ) 珠蛋白生成障碍性贫血，应特别注意本病与单纯缺铁性贫血鉴别，α/β合成比率测定可进一步明确诊断，采用PCR结合寡聚核苷酸探针斑点杂交法，或PCR结合限制性内切酶酶切方法，可以作出基因诊断及产前基因诊断。

一般不会与其他疾病混淆。

治疗

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：1-3个月

治愈率：70%

常用药品：注射用甲磺酸去铁胺去铁酮片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约5000--8000

(一)治疗 　　

1.α珠蛋白生成障碍性贫血

多数患者在病情稳定时不需要治疗，当贫血加重时，应注意排除诱发因素如感染、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、氯喹等)，必要时给予输浓缩红细胞。对严重贫血及巨脾、肝功能亢进者，可行脾切除术。因脾是本病红细胞破坏场所，故手术效果较好。　　

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血

主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止继发性血色病及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床症状、提高生存质量、延长生命的效果，而不能根治本病。对有HLA(人类白细胞抗原)相合骨髓供者、难以接受输血治疗的患者，可以施行异基因骨髓移植。诱导HbF合成增加及基因治疗目前尚处于临床试用或研究阶段。　　

输红细胞是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞以避免输血反应。输红细胞使患儿血红蛋白维持在100g/L以上，保证其身心发育基本正常，避免幼年夭折。这种高输血疗法并不一定促使血色病提前发生，这是因为纠正贫血和组织缺氧后，从胃肠道吸收铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂，如去铁胺(去铁敏，deferoxanine)肌内注射或静脉滴注，可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染，应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时，特别是发生脾功能亢进时，可行脾切除术，但手术至少应等至6～7岁后进行。　　

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血

一般不需治疗，当有并发症加重贫血时，可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进，可考虑脾切除手术治疗。　　

(二)预后 　　

1.α珠球蛋白生成障碍性贫血预后较好，患者多可生存至老年。　　

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血若缺乏良好输血及其他治疗条件者，患儿因严重贫血、继发感染而幼年夭折。即使有输血及治疗条件，患者大都在15～25岁之间死亡。继发性血色病引起心力衰竭是死亡的主要原因。

护理

1.丰富的维生素 :饮食结构中维生素的含量丰富 ,对各类疾病的患者都是适宜的。就贫血病人而言 ,维生素 B 1,维生素 B 12,维生素 C和叶酸等是至关重要的。维生素 B 1的补充 ,可以通过粮食特别是粗杂粮食物获得;维生素 B 12和叶酸 ,主要来源于动物内脏等食物;维生素 C的主要来源 ,则是各种新鲜的蔬菜和水果。

2.补充微量元素 :食用含铁丰富的食物 ,几乎成为贫血病人的常识。值得注意的是 ,适量补充微量元素铜对纠正贫血也相当重要 ,不过人体对锏的生理需要量甚微 ,通过日常饮食即可满足。但是,如果饮食营养欠佳 ,而又少食甚至不食蔬菜 ,就会给纠正贫血带来不利。

3.少食含盐食物 :贫血病人应少食含盐食物为好 ,一旦出现水肿还应暂时禁盐。

4.高蛋白低脂肪 :对一般贫血病人来说 ,首先应考虑给予高蛋白饮食。这可以通过食用动物的瘦肉以及肝,肾等内脏 ,获得优质蛋白的补充。其次 ,应尽量控制脂肪的摄入量。因为脂肪可抑制人体的造血功能 ,高脂肪还可导致腹泻,消化不良,肥胖病等疾患。