遗传性凝血因子Ⅺ缺乏

遗传性凝血因子Ⅺ 缺乏是由常染色体隐性遗传，FⅪ减低会造成出血，但是，出血程度的轻重与FⅪ水平并不完全成正比。遗传性凝血因子Ⅺ 缺乏是由20世纪 50 年代初， Rosenthal 等第一次描述遗传性凝血因子Ⅺ (FⅪ)缺乏的病例，由于血友病A和血友病 B其时刚刚定名不久，因此， Rosenthal 就将他所发现的病例命名为血友病C 但是，现在已经将该疾病正式定名为“凝血因子Ⅺ缺乏”。

基本知识

医保疾病：是

患病比例：0.0002%

易感人群：无特殊人群

传染方式：无传染性

并发症：水肿肌肉萎缩

治疗常识

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：终身间歇性对症治疗

治愈率：无法根治

常用药品：醋酸甲萘氢醌片人凝血因子Ⅷ

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致

温馨提示

严格婚前检查。

病因

(一)发病原因

常染色体隐性遗传，凝血因子Ⅺ缺乏。

(二)发病机制

凝血因子Ⅺ(曾名“血浆凝血活酶前体”) ，由同源二聚体组成，分子量为 12500～16000，在肝中合成，但是，不依赖于维生素 K , FⅪ与高分子量激肤原(HMWK)，激肤释放酶原(PK)和 FⅪ一起组成所谓接触因子。

编码 FⅪ的基因位于4号染色体长臂(4q35), 全长23kb，共含有15个外显子和 14个内含子(A～N), 1号外显子编码为 5′端非翻译区，2号外显子编码为 18个氨基酸的信号肤， 3号外显子到10号外显子编码成熟蛋白位于氨基端的四个90个或 91个氨基酸的序贯重复(tandem repeat)形成的球形结构域(apple domain)，其中每2个外显子编码一个序贯重复，每一个序贯重复中编码有 6个保守的半肌氨酸(Cys)，它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。

循环中成熟的FⅪ为2个亚单位组成的同源二聚体，2个单体间以二硫键相连，每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸，因此，每个FⅪ二聚体中共含有1214 个氨基酸， FⅪ在Arg369 ～Ile370处被催化裂解成为活化的FⅪ( FⅪa ) , FⅪa 由两条轻链和两条重链组成，重链部分来自酶原的氨基端，和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关，轻链部分为酶催化活性位，与丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源， FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域，其中第1个球型结构域与HMWK 结合有关，第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关，第4个球型结构域与 FⅪ的结合有关。

酶活性中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域， FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶，如纤维蛋白酶，在结构上有很大的同源性， FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源(有58%相同)，但两者功能截然不同。

在循环中，FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的复合物，后者还与激肤释放酶原相结合，在与带有负电的表面接触后，FⅪa 通过裂解 FⅪ每个单链上的活化位点使 FⅪ活化， FⅪa 的轻链含有催化集团所必需的基团，但是，重链对于与高分子量激肤原和它的底物 FⅨ都是必需的， FⅪa 在钙离子存在的情况下活化 FⅨ，FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常发育而没有明显自发出血的倾向。

自 1989 年 Asakai R等首次报道Ashkenazi犹太人中遗传性凝血因子Ⅺ 缺乏的3种基因突变(Ⅰ型， Ⅱ型，Ⅲ型)以来，截至目前一共发现至少35种与遗传性凝血因子Ⅺ缺乏有关的基因突变，其中 19 种为点突变导致的错义突变，其他为无义突变 ( 5种)，碱基或核酸片段的插入或缺失(5种)，剪切位点异常导致 mRNA 异常剪切(6种)。

在某些种族中，部分基因突变有较高的发生频率，Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型和Ⅳ型突变是Ashkenazi犹太人的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子机制，Ⅱ型与Ⅲ型的突变占所有突变的49%～52%和 36%～47%，在 531 个 Ashkenazi犹太人中Ⅱ型突变的等位基因的频率为0.0217,Ⅲ型突变的等位基因的频率为0.0254，Ashkenazi犹太人中发生严重因子Ⅺ缺乏的概率为0.22%，在法国的 Basques地区的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏患者中 Cys38Arg占有较大的比率(8/12) ，该等位基因在 Basques 地区人群中的频率为0.005，但是，在其他种族中并未观察到类似现象。

通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量减少所导致的，只有个别病例是由于FⅪ功能异常造成的，在接触因子中，只有因子Ⅺ缺乏时，会出现出血倾向，由于可能存在其他的调控止血的因素，因此，FⅪ水平与临床出血表现并不完全相符，但是，FⅪ水平较低的患者可能更容易发生出血，尤其是在纤溶活性较高的部位，如口腔，泌尿系统等部位进行手术操作后，更易发生出血，应用阿司匹林类药物也是某些患者发生出血的原因，其他激活FⅪ的机制，如FⅦa/TF复合物等可能弥补因子Ⅺ缺乏对凝血机制造成的影响，血小板中存在的FⅪ样分子可能是另外一种可能的补偿机制，这种FⅪ类似物即使在某些血浆中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在，目前，尚不能推测哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易发生出血，上海瑞金医院上海血液学研究所应用APTT， FⅪ：C 和 FⅪ：Ag 诊断一个遗传性凝血因子Ⅺ缺乏家系，用 PCR扩增 FⅪ基因所有的外显子及其侧翼内含子序列，并进行 DNA 测序，结果先证者为复合杂合型，而其家系中二代与各成员均为单一突变的杂合子型，但是，都无临床症状， FⅪ基因第7号外显子和第11号外显子编码228位和383位氨基酸碱基发生两种国外尚未报道的无义突变 TGG→ TGA(Trp228stop)和TGG →TAG(Trp383stop )。

预防

建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，减少患儿的出生。

并发症

水肿肌肉萎缩

本病主要是出血，对于深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死，压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收，形成慢性炎症，滑膜增厚、纤维化，软骨变性及坏死，最终关节僵硬、畸形变，周围肌肉萎缩，导致正常活动受限。

症状

凝血障碍皮肤瘀斑拔牙后出血不止鼻出血产后出血血尿先天性X因子缺乏

因子Ⅺ缺乏引起的出血十分轻微，皮下淤斑，鼻出血，经血过多，血尿，产后出血和拔牙后出血最为常见，关节出血和肌肉内出血非常少见，值得注意的是， FⅪ活性减低出血严重程度并不完全相关，部分 FⅪ减少的患者接受手术时不会发生凝血障碍，但部分患者可能发生严重的手术后出血，需要进行大量的替代治疗，如果一个患者在继往手术时没有发生出血过多的现象，那么其再次接受手术时可能也不会发生凝血障碍，在一项对伊朗人群中因子Ⅺ缺乏患者临床出血表现的研究发现，FⅪ小于1%～5%和 FⅪ小于6%～30%的患者发生诸如肌肉出血或关节出血等严重出血的比率并没有明显的差异(大约 25%)，在因子Ⅺ缺乏中最容易引起的出血是口腔和术后出血，约50%患者有出血表现，因子Ⅺ缺乏患者 FⅪ 活性与临床表现差异的机制目前尚不十分清楚，比较可能的解释是体外基于 APTT 实验的检测 FⅪ活性的方法并不能反映在体情况下真实的FⅪ止血功能，有假说认为 FⅪ与血小板间作(APTT实验并不能揭示这一生理过程)是否受到影响是决定因子Ⅺ缺乏患者临床出血轻重的一个重要因素。

检查

1.活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，而凝血酶原时间(PT)正常，延长的 APTT可以为钡或铝盐吸附的血浆部分纠正。

2.确诊因子Ⅺ缺乏需要检测FⅪ的活性(FⅪ：C)和抗原(FⅪ：Ag)水平，冻融可以激活接触因子从而显著缩短因子Ⅺ缺乏血浆的 APTT，因此，进行相关检测时，应取采集在塑料试管中的新鲜血浆作为标本，FⅪ的参考范围为 72%～130%，纯合子的 FⅪ水平在小于1%～15%，杂合子 FⅪ的水平在 20%～70%之间，临床上，根据血浆 FⅪ：C水平分为重度缺乏(正常水平的0%～20%)和部分缺乏(正常水平的30%～70%)，各实验室 FⅪ检测差异很大，因此，有疑问的病例应反复进行检测。

诊断鉴别

根据临床出血症状，遗传类型和实验室检查进行诊断， FⅪ：C 测定或Biggs凝血活酶生成试验可确定诊断。

因子Ⅺ缺乏必须与其他 PT正常， APTT 延长的轻型出血病相鉴别，对FⅪ 的特异性检测可以明确诊断，狼疮抗凝物也可以出现 PT 正常， ATTT 延长的现象，与因子Ⅺ缺乏不同的是，在将正常血浆和待测血浆混合后，前者的 APTT 延长不能够被纠正，后者可恢复正常，由自身抗体造成因子Ⅺ缺乏的病例也有报道，出现 FⅪ抗体的患者中可能发生严重的出血。

治疗

就诊科室：内科血液科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：终身间歇性对症治疗

治愈率：无法根治

常用药品：醋酸甲萘氢醌片人凝血因子Ⅷ

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致

(一)治疗　　

替代治疗是本病出血症状的主要治疗方法。一般轻微出血不需要治疗。外伤后严重出血，手术后出血均需替代治疗。 FⅪ半衰期约52h，因而隔天输注1次即能维持血浆水平。 FⅪ弥散率低，容易提高血浆水平。国内尚无浓缩 FⅪ 制剂，可用新鲜血浆或新鲜冰冻血浆，也可用已去除冷沉淀的上清血浆。血库全血在1周内损失约 80%的FⅪ ，因而不适用。一般给予 5～20ml/kg血浆可使 FⅪ水平上升到 25%～50%,达到有效止血水平。外科手术正常止血所需确切 FⅪ水平并不清楚，一般认为应达到或超过50%。手术前输注30ml/kg 新鲜血浆可达到此水平。术后每天5ml/kg 或隔天10ml/kg 新鲜血浆直至伤口愈合。国外已有浓缩 FⅪ制剂。治疗并发症主要为肝炎及其他与输血有关的病毒的传染如艾滋病病毒等。输注血制品后产生 FⅪ 抑制物(同种抗体)的病例出血严重，血浆替代治疗止血无效，用激活的凝血酶原复合物可能有效。　　

(二)预后　　

本病一般出血轻微，因出血导致的死亡率很低。预后取决于病例出血的严重性和替代治疗并发症，出血轻微者预后良好。