小儿异染性脑白质营养不良

脑白质营养不良(leukodystrophy)又称脑白质病(leukodystrophy)，是一组进行性遗传性神经鞘磷脂代谢性疾患，主要侵犯髓鞘(myelin sheath)代谢。这组疾患包括球形细胞样脑白质病(globoid cell leukodystrophy，GLD)、异染性脑白质病(metachromatic leukodystrophy,MLD)、肾上腺脑白质病(adrenal leukodystrophy，ALD)、Pelizaeus-Merzbacher病、中枢神经系统海绵样变性及Alexander病等。异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)又名脑硫脂沉积病(sulfatide lipidosis)，亦属脑脂质沉积病，系髓鞘脂代谢障碍所致，特点是硫酸脑苷脂在体内蓄积。为常染色体隐性遗传，病变基因定位于22q14，因芳基硫酸酯酶A(ASA)缺乏而致硫脂肪类在白质大量沉积而发病，病儿于生后1～2岁半逐渐出现步行困难伴四肢无力，共济失调或肢体强直，有进行性痴呆，视神经萎缩、深腱反射消失、神经传导时间延长及脑脊液蛋白增高等，少数于3～10岁发病(少年型)或成人期发病(成人型)。诊断靠白细胞硫酸酯酶A活性减少<40nmol/(h·ml)或基因诊断。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.001%

易感人群：儿童

传染方式：无传染性

并发症：视神经萎缩共济失调

治疗常识

就诊科室：小儿营养保健科儿科学

治疗方式：手术治疗药物治疗支持性治疗

治疗周期：1-3个月

治愈率：40%

常用药品：肠内营养乳剂(TP) 藿阳补肾胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000-10000元）

温馨提示

做好遗传病预防工作，可用酶测定法检出杂合子，可测定羊水细胞或绒毛细胞的芳基硫酸酯酶A的活性，作为高危妊娠晚婴儿型和幼年型的产前诊断，以采取正确措施，防止本病发生。

病因

遗传因素（95%）：

异染性脑白质营养不良属常染色体隐性遗传性疾病，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。

其他因素（5%）：

某些环境因素导致在胚胎时期基因突变。

发病机制

1.发病机制本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A(aryl sulphatase A，ASA)的基因MLD突变所致，MLD位于22q13.31，其突变种类较多;大致可分为2组：Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA，其培养细胞中无ASA活性可测得;A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA，患者的表型取决于其基因突变的种类：Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同Ⅰ型突变者在临床上表现为晚期婴儿型;具有Ⅰ型和A型突变各一者为青，少年型;而2个突变均为A型时，则呈现为成年型，少数本病患者，特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致，其ASA活力正常，这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白，硫酸脑苷酯激活因子(SAP1)所造成的，这类患者亦称为“激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良”。

2.病理改变 MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂(硫酸脑苷酯)不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中，特别是在少突神经胶质细胞和Schwann细胞中，由于其细胞毒作用，导致了神经系统的脱髓鞘病变，其范围甚广泛，累及大脑，小脑，脑干，脊髓和外周神经;肾小管上皮细胞，肝脏Kupffer细胞，胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积;累积在胆囊黏膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变，病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时，可检得呈微红或微棕色的沉积物(对照呈蓝色的细胞核即为“异染性”);电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中。

预防

并发症

视神经萎缩共济失调

智力减退，语言消失，视神经萎缩，晚期呈去大脑强直体位，抽搐，死于继发感染，晚发型出现学习或工作成绩下降，行为异常，认知障碍，出现共济失调等。

症状

脑白质偏少步态异常共济失调反应迟钝脑白质稀疏腱反射异常继发感染对光反射迟钝抽搐去大脑强直

MLD可分为晚婴型，幼年型和成年型三型。

1.晚婴型晚婴型最多见，初生时正常，85%发病前已能正常行走，多在2岁左右起病，早期步态异常，共济失调，斜视，肌张力低下，自主运动减少，腱反射引不出，神经传导速度减慢，后者是由于末梢神经受累之故，中期智力减退，反应减少，语言消失，病理反射阳性，不注视，瞳孔对光反应迟钝，可有视神经萎缩，晚期呈去大脑强直体位，偶有抽搐发作，有延髓性麻痹征，病程持续进展，多在4～8岁间死于继发感染。

2.晚发型(青少年型和成人型) 发病年龄自3～10岁至青春期，甚至成人期不等，临床表现不一，起病时也以进行性行走困难为主，伴有腱反射减退，神经传导速度降低等外周神经受累表现;发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降，行为异常，认知障碍等，然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征，本型病程为5～10年。

检查

1.尿液脑硫脂测定 MLD患者尿中均有大量脑硫脂排出，但可能有假阴性发生，故应多次重复。

2.芳基硫酸脂酶A(ASA)活力检测一般采用外周血白细胞或培养成纤维细胞进行，MLD患者无酶活力可测得。

3.SAP1测定对临床有典型MLD症状而ASA活力正常时，可用特殊抗体检测SAP1含量。

4.DNA分析对已有先证者的家庭可对家族成员用DNA分析法进行筛查和产前诊断。

5.末梢(腓)神经活检对个别临床表现与生化学检查不符合，诊断不明确的患者，可考虑神经活检，找寻Schwann细胞中的脑硫脂沉积物，以明诊断。

6.其他检查脑脊液中蛋白质含量可轻度升高，随病程可逐渐加重。

7.脑电图检查非特异性脑电图异常多见于疾病晚期，中期出现广泛慢波，晚期脑电图广泛异常，常在2～3次/s的背景上散在出现棘波。

8.肌电图检查表现神经传导时间延长，早期肌电图可见神经传导时间延长，速度减慢。

9.脑脊液检查脑脊液中蛋白进一步增高。

10.脑干听觉诱发电位检查在早期即有异常。

11.脑MRI检查可见脑白质病变由前额向后部发展。

诊断鉴别

本病的确诊依据是ASA活力的检测结果，但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时，则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性，对已确诊患儿的每一家族成员应进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者，并可供以后产前诊断参考，杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右，如发现某一成员的ASA活力为正常人的10%～15%，而临床无症状时，除可能属发病前状态者外，尚应考虑ASA假性缺乏的可能性，ASA假性缺乏是由于 MLD基因的等位基因Pd突变所造成的，Pd在人群中的携带率为10%，故在MLD患者家族中较易出现;Pd的纯合子或Pd与MLD形成的杂合子都可使 ASA活力处于甚低水平，容易被误诊为发病前患者;另一方面，也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者做出MLD的错误诊断，因此，应尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞，羊水细胞，或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析，确定有无携带Pd基因的可能。

本症须与其他类型的脑白质营养不良做鉴别，其他类型的脑白质营养不良无周围神经受累的表现等，可助鉴别。

治疗

就诊科室：小儿营养保健科儿科学

治疗方式：手术治疗药物治疗支持性治疗

治疗周期：1-3个月

治愈率：40%

常用药品：肠内营养乳剂(TP) 藿阳补肾胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000-10000元）

本病患者在发病前，即症状尚未出现时，可考虑进行骨髓移植，以延缓甚或抑制病情发展;对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法。

护理

1、饮食上应注意清淡，多以菜粥、面条汤等容易消化吸收的食物为主。

2、可多食新鲜的水果和蔬菜，以保证维生素的摄入量。

3、给予流质或半流质的食物，如各种粥类、米汤等。

饮食保健

富含碳水化合物的食品有大米、面粉、小米、玉米(我们日常所吃的主食)，红枣、桂圆、蜂蜜等。蛋类含磷脂较多，还有松籽、花生、核桃、葵花籽等这些坚果也含有丰富的磷脂;鱼油中富含不饱和长链脂肪酸，可以多吃些鱼类;植物油中含有人体必需的氨基酸，要适量摄取。此外，要防止摄入过量的动物脂肪和胆固醇，可多吃脂肪含量低的家禽类、食草动物的肉，如牛肉、羊肉和兔肉。大豆蛋白含赖氨酸多，对脑营养有特殊的意义，同时，蛋，奶，鱼类中的动物性蛋白质的营养价值高，易于消化，另外禽类，瘦肉中也富含优质蛋白质。多吃新鲜的水果、蔬菜、芝麻和鱼类等。

宜

1.宜吃高蛋白食物； 2.宜吃高维生素食物； 3.宜吃高热量食物。