小儿β地中海贫血

小儿β地中海贫血

地中海贫血(Beta thalassaemia)(简称地贫)又称海洋性贫血(thalassemia),据全国医学名词审定委员会规定应称为“珠蛋白生成障碍贫血”。是由于一种或多种珠蛋白肽链合成受阻或完全抑制,导致Hb成分组成异常,引起慢性溶血性贫血。根据不同类型的珠蛋白基因缺失或缺陷,而引起相应的珠蛋链合成受抑制情况不同,可将地贫分为α-地中海贫血;β-地中海贫血,δ-地中海贫血、γ-地中海贫血及少见的β-地中海贫血;以前2种类型常见,各类地中海贫血之间又可互相组合,可与各种异常Hb组合(如HbE/β地中海贫血),这一组疾病又称地中海贫血综合征,均属常染色体不完全显性遗传。

基本知识

医保疾病: 是

患病比例:0.0001%

易感人群: 婴幼儿

传染方式:无传染性

并发症:黄疸  水肿  贫血  肺炎  肝纤维化

治疗常识

就诊科室:内科 血液科

治疗方式:药物治疗 支持治疗

治疗周期:1-3个月

治愈率:35%

常用药品: 注射用甲磺酸去铁胺 去铁酮片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——10000元)

温馨提示

婚前地中海贫血筛查,避免轻型地中海贫血患者联婚,可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会。

病因

(一)发病原因

1.病因

β珠蛋白基因位于11号染色体短臂1区2带(简记:11P12),本病除少数几种为几个核苷酸缺失外,绝大部分都是点突变(单个核苷酸置换,增加或缺失)所致,全世界已发现100种基因突变类型,我国有20种(表1),突变致β链合成部分受抑制者称“β 地中海贫血”;致β链完全受抑制者称“βo地中海贫血”,肽链合成的抑制涉及δ链,称δβ海洋性贫血(δβ 或δβo),染色体上的2个等位基因突变点相同者称纯合子;等位基因的突变不同者称“双重杂合子”;同源的染色体上只有1个突变者称“杂合子”。

2.分类

根据β基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同,其临床表现亦有差异,按照病情轻重的不同,可将β地中海贫血为重型,轻型和中间型三种类型。

(1)重型β地中海贫血:重症β地中海贫血β-mediterranean anemia major)又称库理贫血(Cooleys anemia),这是β地中海贫血纯合子,β和β 地中海贫血双重杂合子或β 地中海贫血纯合子或δβo纯合子,是我国常见的一种地中海贫血,本症患者双亲均为β-地贫杂合子,其子女中获得重症β-地贫几率为25%,50%为杂合子,余25%为正常。

(2)中间型β地中海贫血:中间型β海洋性贫血(β-mediterranean anemia intermedia)包括:β 基因纯合子,某些β0/β 双重杂合子,非典型β地贫杂合子,合并α地贫血和δβ地贫,其临床表现介于重型与轻型之间,特点:

①发病年龄较晚(常于4~5岁)。

②中度贫血,Hb 60~90g/L。

③轻度肝脾肿大。

④外周血涂片红细胞形态与重型类似。

⑤HbF含量增高,HbA2可稍高,正常或降低。

⑥输血量小或不必输血仍可维持生命;家系调查证实为上述基因传递。

非典型β地贫杂合子:指位于β珠蛋白基因远侧的启动区域位点控制区(locus control region,LCR),这些并非在β链上的分子缺陷(非典型β地贫基因)与典型的β地贫基因组合形成双重杂合子。

(3)轻型β-地中海贫血:轻型β-地中海贫血(β-mediterranean anemia minor或trait)是β0,β 或δβ基因,包括双重突变杂合体(指病变的β珠蛋白基因的核苷酸序列上同时有2种突变点)的杂合子状态,如[TATA box-28(A→G)CDl7(A→T)/N],主要表现为轻度小细胞,低色素贫血,尤其婴儿期明显,可有轻度黄疸和脾大。

(二)发病机制

β-地贫的许多病理生理和临床表现均与珠蛋白链合成不平衡有关,由于β链的合成受到抑制,故HbA(α2β2)的合成可减少或不存在,在杂合子,多余的α链与代偿性增多的δ链结合,使AbA2(α2δ2)增加,在纯合子由于β链的显著减少,α链相对增加,多余的α链与γ链结合,故HbF(α2γ2)成为红细胞中主要的Hb成分,由于HbF较HbA的氧亲合力高,在组织中不易释出氧,故患者常有组织缺氧,缺氧引起红细胞生成素的大量分泌,刺激骨髓造血功能,红骨髓极度扩张,因而引起一系列骨骼改变。

由于α与β链之间的不平衡,过剩的α链可聚合成极不稳定的α2,α3,或α4,易变性沉积于幼红细胞和红细胞中而形成α链包涵体,由于包涵体附着于红细胞膜而使红细胞膜变僵硬,易受机械性损伤,在骨髓内破坏而不能全部进入血液循环,导致“无效造血”,部分含有包涵体的红细胞虽然成熟并释放至外周血,但这些红细胞通过微循环时,易被破坏,使其寿命缩短,此外,红细胞的包涵体还影响红细胞的通透性,进一步使其寿命缩短,导致溶血性贫血。

贫血促进肠道对铁的吸收增加(达80%),加以铁利用障碍和治疗过程中的反复输血,使心,肝,脾,骨髓及皮肤等组织沉积大量的铁,导致含铁血黄素沉着症,晚期产生继发性血色病,心肌和肝功能等遭受损害,糖尿病和其他内分泌障碍等。

预防

积极开展优生优育工作,以减少/控制“地中海贫血”基因的遗传。

1.婚前地中海贫血筛查,避免轻型地中海贫血患者联婚,可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会。

2.推广产前诊断技术,对父母双方或一方地贫基因携带者,孕4个月时,采集胎儿绒毛,羊水细胞或脐血,获得基因组DNA以聚合酶链反应(PCR)技术对高危胎儿进行产前诊断,重型/中间型患儿应终止妊娠。

并发症

黄疸 水肿 贫血 肺炎 肝纤维化

可并发黄疸 ,肝脾肿大,胆石 ,可并发溶血危象,水肿 ,腹水 ,贫血,骨骼改变,生长发育停滞,常并发支气管或肺炎 ,并发含铁血黄素沉着症,造成脏器损害,并发心力衰竭,肝纤维化 ,肝功衰竭等。

症状

含铁血黄素沉着症 鼻梁低 肝功能衰竭 肝纤维化 食欲不振 水肿 心力衰竭

患儿出生时无症状,多于婴儿期发病,生后3~6个月内发病者占50%,偶有新生儿期发病者,发病年龄愈早,病情愈重,严重的慢性进行性贫血,需依靠输血维持生命,3~4周输血1次,随年龄增长日益明显,伴骨骼改变,首先发生于掌骨,再至长骨,肋骨,最后为颅骨,形成特殊面容(Downs面容):头大,额部突起,两颧略高,鼻梁低 陷,眼距增宽,眼睑水肿 ,皮肤斑状色素沉着,食欲不振 ,生长发育停滞,肝脾日渐肿大,以脾大 明显,可达盆腔,患儿常并发支气管炎或肺炎,并发含铁血黄素沉着症 时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝,胰腺等而引起该脏器损害的相应症状,其中最严重的是心力衰竭 和肝纤维化 及肝功能衰竭 ,是导致患儿死亡的重要原因之一,本病如不治疗,多于5岁前死亡。

检查

1.血象

Hb 100~120g/L,红细胞<2.0×1012/L,红细胞大小不等,呈小细胞低色素性贫血,中央浅染,外周血涂片红细胞异形明显,可见梨形,泪滴状,小球形,三角形,靶形及碎片,嗜碱性点彩红细胞,多嗜性红细胞,有核红细胞增加,网织红细胞增加(≤0.1),白细胞及血小板数增加,并发脾功能亢进。

2.骨髓象

有核红细胞增生极度活跃,粒∶红比值倒置,以中,晚幼红细胞为主,胞体小,核固缩,胞浆少偏蓝,甲基紫染色可见晚幼红细胞含包涵体(仅链沉淀)。

3.红细胞盐水渗透性试验

红细胞渗透脆性减低,0.3%~0.2%或更低才完全溶血。

4.HbF测定

这是诊断重型β珠蛋白生成障碍性贫血的重要依据,HbF含量轻度升高(<5%)或明显增高(20%~99.6%);HbA2常降低,正常或中度增高,HbA2 3.5%~8.0%。

5.肽链分析

采用高效液相层析分析法可测定α,β,γ,δ肽链的含量,Cooley贫血时,β/α比值<0.1(正常值为1.0~1.1),因本病多为点突变,故常用PCR加ASO才能明确突变点,我国各民族的β地贫基因突变情况有一定差异,南方汉族的突变基因以CD41-42(-TCTTT),CDL7(A→T),IVS-Ⅱ-654(C→T)和TATA-box28(A→G)为主,占85%~90%,双重杂合子的突变组合可达近100种。

6.其他

血浆及红细胞内维生素E含量显著下降,与病情呈正相关;超氧阴离子自由基增加。

常规做X线,B超,心电图等检查。

骨骼X线检查,骨髓腔增宽,皮质变薄和骨质疏松,颅骨的内外板变薄,板障加宽和短发样骨刺形成。

诊断鉴别

根据临床表现和血液检查特别是HbF含量增高及家系调查可确诊,有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断。

鉴别诊断

1.缺铁性贫血 :需注意与发生于婴儿期重症缺铁性贫血区别。

2.血红蛋白E病 :HbE/β海洋性贫血综合征与本病相似,但前者Hb电泳可见HbE>30%。

3.红细胞G-6PD缺乏所致CNSHA 重型者与重型β海洋性贫血临床表现相似,但前者感染及氧化性药物可加重贫血,红细胞Heinz小体阳性,HbF含量正常可鉴别。

治疗

就诊科室:内科 血液科