脑膜炎球菌性脑膜炎

脑膜炎球菌性脑膜炎

脑膜炎球菌性脑膜炎是由脑膜炎球菌(Neisseria meningitis,Nm)引起的化脓性脑膜炎。致病菌由鼻咽部侵入血循环,最后局限于脑膜和脊髓膜,形成化脓性脑脊髓膜病变。主要临床表现为突起发热,头痛,呕吐,皮肤有瘀斑、瘀点及颈项强直等脑膜刺激征,脑脊液呈化脓性改变。此外,脑膜炎球菌可不侵犯脑膜而仅表现为败血症,其中重者可呈暴发型发作,感染亦可发生于上、下呼吸道,关节,心包及眼等部位。本病遍见于世界各国,呈散发或大,小流行,以儿童发病率为高。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.069%

易感人群: 无特发人群

传染方式:病菌传染

并发症:肺炎  褥疮  角膜溃疡  尿路感染  化脓性关节炎  中耳炎  癫痫

治疗常识

就诊科室:内科 神经内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:14天

治愈率:93%

常用药品: 氨苄西林胶囊 氟康唑胶囊

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000-10000元)

温馨提示

搞好室内卫生,注意个人及环境卫生,儿童避免到拥挤的公共场所,提倡少开会,少走亲访友。

病因

(一)发病原因

脑膜炎球菌为奈瑟菌属之一,革兰阴性,肾形,直径约0.6~0.8μm,多成对排列,其邻近,面扁平,有时四个相连,新鲜分离菌株有多糖荚膜,在电镜下,本菌有外膜,厚约8nm,外膜与胞质膜之间为黏肽层,或称周质间隙,厚约6nm,该菌仅存在于人体,可从带菌者鼻咽部及患者的血液,脑脊液,皮肤瘀点中检出,在脑脊液涂片时病菌在中性粒细胞内外均可见到,该菌专性需氧,对培养基要求较高,通常用血液琼脂或巧克力琼脂作分离,在5%~10%二氧化碳,浓度下生长较好,最适宜温度为35~37℃,超过41℃或低于30℃均不能生长,18~24h后菌落呈无色半透明,光滑湿润,有光泽的露滴状圆形隆起,病菌能形成自溶酶,如不及时转种,可于数天内死亡,对寒冷及干燥亦极为敏感,在体外极易死亡,故采集标本后必须立即送检接种,对一般消毒剂极为敏感,糖发酵反应是鉴定奈瑟菌属种别的重要方法,脑膜炎球菌发酵葡萄糖,麦芽糖,但不发酵乳糖,果糖和蔗糖,可和奈瑟菌属中的淋球菌,乳糖发酵奈瑟菌等相鉴别,本菌的荚膜多糖是分群的依据,目前将本菌分为A,B,C,D,X,Y,Z,29E,W135,H,I,K,L,13个菌群,此外,尚有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集,称之为未定群,在带菌者分离的脑膜炎球菌中占20%~50%,一般无致病力,B群和C群尚可按菌体外膜的蛋白质抗原分型,引起临床发病者多数为2型和15型,不论B群或C群,其型抗原在化学和血清学方面是相同的,近年来有联合采用七种胞质酶的多位点凝胶电泳(multi locus electrophoresis,MLEE)和两种外膜蛋白质的聚丙烯凝胶电泳的方法分析A群脑膜炎球菌的克隆型,在此基础上发展的多位点测序分型(Multilocus sequence typing,MLST)方法具有分辨率高,重复性好,可在网站上比较全球不同实验室的数据(http:www.mlst.net)等优点,成为Nm分型的“黄金标准”,该方法特别适用于流行病学调查,研究不同流行株的遗传学衍变,Pierre用MLST研究发现1988~1999年在非洲流行的A群4型和P1-9亚型,实际上是ST-5和ST-7两个序列型。

(二)发病机制

1.发病机制

病原菌自鼻咽部侵入人体,如人体健康或有免疫力,则可迅速将病原菌消灭,或成为带菌状态,一般估计1000~5000人次感染可产生一次临床感染,免疫力不强,主要是体内缺乏特异性杀菌抗体,是引起临床发病的主要因素,细菌的毒力亦是一个重要因素,脑膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有荚膜,菌毛和内毒素,荚膜能抗吞噬作用,菌毛可黏附至咽部黏膜上皮细胞表面,利于进一步侵入,病菌侵入机体繁殖后,因自溶或死亡而释放出内毒素,内毒素作用于小血管和毛细血管,引起坏死,出血,故出现皮肤瘀斑和微循环障碍,严重败血症时,因大量内毒素释放可造成:DIC及中毒性休克,A,B,C群的致病力就较其他各群为强,B和C群中的2型和15型亦较其他各型易于致病,研究表明,先天性或获得性IgM缺乏或减少,补体C5~C8的单个先天性缺乏均是引起临床发病,甚至是反复发作或暴发型的原因,由于其他疾病,如系统性红斑狼疮,多发性骨髓瘤,肾炎和后期肝病时补体减少,脑膜球菌发病亦有所增多,备解素的先天性缺乏亦可导致暴发型流脑,但这些因素仅在个别病例的发病中起作用,此外,特异性IgA的异常增多可以和大量病原菌抗原结合,由于IgA不能激活补体系统,故对IgM的补体介导溶解杀菌作用起了阻滞抗体的作用,亦可能是引起临床发病的一个因素,上呼吸道病毒性感染时亦易于发病,临床所见的脑膜炎实际上同时有败血症存在,故其他脏器亦偶可发生迁徙性化脓性病灶,如心内膜炎,心包炎,化脓性关节炎等,此外,脑膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原发性肺炎,尤其是Y群,有报道88例Y群脑膜炎球菌中,68例表现为肺炎而无败血症和脑膜炎的表现,由经气管吸引的分泌物培养证实,迅速发展的暴发型脑膜炎球菌败血症,即曾称为华-弗综合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者,曾认为是由于双侧肾上腺皮质出血和坏死,引起急性肾上腺皮质功能衰竭,现已证明,肾上腺皮质功能多数并未衰竭,在发病机制中并不起主要作用,因为:①暴发型脑膜炎球菌败血症患者在肾上腺皮质无出血时亦时有发生;②血清皮质醇的水平通常显著升高而并非减低;③暴发型脑膜炎球菌败血症患者恢复后不会发生艾迪生(Addison)病,某些败血症患者之所以出现暴发休克型,是由于脑膜炎球菌的脂多糖内毒素可以引起全身性施瓦茨曼反应(Shwartzman reaction),激活补体系统,并发生微循环障碍和内毒素性休克,血清的肿瘤坏死因子水平亦增高,其程度与病情严重程度成正比,内毒素在引起皮肤瘀点,瘀斑方面较革兰阴性杆菌强5~10倍,认为是局部施瓦茨曼反应所致,此外,脑膜炎球菌内毒素较其他内毒素更易激活凝血系统,因此在暴发休克型流脑早期即可出现弥散性血管内凝血(DIC),从而加重紫癜,出血和休克,暴发脑膜脑炎型的发生和发展亦和内毒素有关,动物实验证明,脑室内注射脑膜炎球菌内毒素可以引起脑膜脑炎综合征,第三型变态反应可能在发病机制中起某些作用,如在受损的血管壁内可以见到免疫球蛋白,补体及脑膜炎球菌抗原的沉积;本病的并发症如关节炎和心包炎等偶可于败血症治愈后发作而穿刺培养液阴性,但可发现含有特异抗原的免疫复合物。

2.病理

在败血症期,主要病变为血管内皮损害,血管壁有炎症,坏死和血栓形成,同时有血管周围出血,出现皮肤,皮下组织,黏膜和浆膜等局灶性出血,暴发休克型解剖所见为皮肤血管内皮细胞内及腔内均可发现大量革兰阴性双球菌,皮肤及内脏血管损害更为严重和广泛,有内皮细胞坏死和脱落,血管腔内有纤维蛋白-白细胞-血小板血栓,皮肤,肺,心,胃肠道和肾上腺均有广泛出血,心肌炎和肺小脓肿亦颇为常见,心肌炎的存在和休克的产生有一定因果关系,脑膜炎期的病变以软脑膜为主,早期有充血,少量浆液性渗出及局灶性小出血点,后期则有大量纤维蛋白,中性粒细胞及细菌出现,病变主要在颅底和大脑两半球表面,由于颅底脓液粘连压迫,以及化脓性病变的直接侵袭,可引起视神经,外展及动眼神经,面神经,听神经等脑神经损害,甚至为永久性,脑组织表层有退行性变,此外,炎症可沿着血管侵入脑组织,引起充血,水肿,局灶性中性粒细胞浸润及出血,在暴发脑膜脑炎型病例中,病变以脑组织为主,有明显充血和水肿,颅内压明显增高,水肿的脑组织向颅内的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出,可形成脑疝,少数慢性患者由于脑室孔阻塞和脑脊液循环障碍而发生脑积水。

预防

流行期间做好宣传工作,开展卫生运动,搞好室内卫生,注意个人及环境卫生,儿童避免到拥挤的公共场所,提倡少开会,少走亲访友。

1.早期发现和隔离患者

做好本病的预测和预报工作,以防止疫情传播和扩大,对患者应进行呼吸道隔离,在某一局部地区有暴发流行时,可对该区及其周围地区人群作紧急菌苗预防注射。

2.流脑菌苗免疫注射

A群多糖菌苗接种后保护率达90%左右,副作用极小,注射后2星期左右大多数受种者的体内即可测出杀菌抗体,且持续2年以上,剂量为30μg,最佳免疫方案是在预测流行到来之前,对易感人群进行一次普种,要求覆盖率达85%~90%以上,以后对6个月~2岁的婴幼儿每年基础免疫1针,共2针,间隔1年,可以降低低年龄组的发病率,提高人群的免疫反应性,起到延长流行间歇期的作用,国外已研制成C群单价,A C群和A C Y W135群(CPS)的多糖菌苗,A群与C群菌苗对4岁以上儿童具有90%左右的免疫效果,免疫保护作用的时间约3年,但是它对幼儿免疫效果较差,保护时间较短,可能由于该菌苗在该年龄组只能引起特异,IgM抗体反应而不能引起特异IgG抗体反应,至今国内外尚未获得满意的B群Nm疫苗,以外膜蛋白(0MP)为基础的B群Nm疫苗在古巴,智利,挪威和巴西等国进行了现场观察,所试的B群OMP疫苗对5~21岁人群有70%左右的免疫保护效果,对1~4岁儿童无明显的保护效果,对2岁以下的儿童无预防作用,我国也筛选获得了一种B群Nm外膜蛋白复合物(OMPC),现在已经将它与国产的A群脑膜炎球菌多糖疫苗偶联到一起,构建了一种ACPS-BOMPC的偶联物,初步试验证明了此偶联物既增强了A群脑膜炎球菌多糖的免疫原性,还具有B群NmOMPC的免疫原性,而且它的安全性和稳定性也比较好。

3.药物预防

 由于至今国内外尚未获得满意的B群Nm菌苗,A群菌苗对其又无预防作用,当监测发现由B群Nm引起的病例增多时,可以对患者的密切接触者进行药物预防,由于首发病例发病后4天内密切接触者即可发病,故必须及早进行药物预防,可应用利福平或米诺环素,利福平成人剂量为600mg,儿童为10mg/kg体重,2次/d,共服2天,米诺环素亦有效,但有眩晕等副作用,对磺胺药敏感的地区,仍可用磺胺嘧啶预防,成人4~6g/d,儿童100~200mg/(kg·d),分2次口服,共服3天,在流行期间,不论是否接受药物预防,均应对密切接触者作医学观察,早期发现病例,积极治疗。

并发症

肺炎 褥疮 角膜溃疡 尿路感染 化脓性关节炎 中耳炎 癫痫

1.并发症

包括继发感染,在败血症 期播散至其他脏器而造成的化脓性病变,脑膜炎本身对脑及其周围组织造成的损害,以及变态反应性疾病。

(1)继发感染:以肺炎 最为常见,尤多见于老年和婴幼儿,其他有褥疮 ,角膜溃疡,因小便潴留而引起的尿路感染 等。

(2)化脓性迁徙性病变:有化脓性关节炎 (常为单关节性),全眼炎,中耳炎,肺炎,脓胸,心包炎,心内膜炎,心肌炎 ,睾丸炎 ,附睾炎 等。

(3)脑及周围组织因炎症或粘连而引起的损害:有动眼肌麻痹,视神经炎 ,听神经及面神经损害,肢体运动障碍,失语,大脑功能不全,癫痫 ,脑脓肿 等,在慢性患者,尤其是婴幼儿,因脑室间孔或蛛网膜下腔粘连以及脑膜炎引起桥静脉发生栓塞性静脉炎 ,可分别发生脑积水 或硬膜下积液,可借CT或MRI等检查以证实。

(4)变态反应疾病:在病程后期可出现血管炎,关节炎及心包炎等,关节炎分为早期与后期,早期(2~3天)变态反应性关节炎 常见,为多关节性,关节有急性炎症,但关节腔渗液则较少或缺如,常随治疗而迅速好转,后期(4~10天)常表现为亚急性单关节炎,且有关节腔渗液,伴再起发热,胸膜心包炎,渗液为血清血液样,治疗包括抽液及抗炎症药物。

2.后遗症

常见者有耳聋 ,失明,动眼肌麻痹,瘫痪 ,智力和性情改变,精神异常和脑积水。

症状

食欲缺乏 皮肤瘀点 乏力 神志淡漠 感觉过敏 烦躁不安 角弓反张 斑丘疹 关节疼痛 水肿

流脑的病情复杂多变,轻重不一,一般可表现为三个临床类型,即普通型,暴发型和慢性败血症 ,此外,尚有非典型表现者,潜伏期1~7天,一般为2~3天。

1.普通型

约占全部脑膜炎球菌感染后发病的90%,按本病发展过程,可分为上呼吸道感染期,败血症期和脑膜炎期三个阶段,但临床上难以划分,有时病情终止于败血症期而无脑膜炎发生,而脑膜炎期则同时有败血症存在,即使普通型的病情亦轻重不一。

(1)上呼吸道感染期:大多数患者并不产生任何症状,部分患者有咽喉疼痛 ,鼻咽部黏膜充血 及分泌物增多,此时采取鼻咽拭子作培养可以发现脑膜炎球菌,但即使培养阳性,亦不能肯定上呼吸道症状系由脑膜炎球菌抑或由病毒所引起。

(2)败血症期:患者常无前驱症状,有寒战 ,高热 ,头痛 ,呕吐,全身乏力 ,肌肉酸痛 ,食欲缺乏 及神志淡漠 等毒血症 症状,幼儿则有啼哭吵闹,烦躁不安 ,皮肤感觉过敏 及惊厥 等,脉搏相应增快,呼吸次数亦轻度增加,结膜可有充血,少数患者有关节痛,此期主要而显著的体征是皮疹,可见于70%左右的患者,皮疹在病后不久即出现,主要为瘀点和瘀斑 ,见于全身皮肤及黏膜,大小为1~2mm至1cm,在瘀点,瘀斑出现前偶可见到全身性玫瑰色斑丘疹 ,病情重者瘀点,瘀斑可迅速扩大,且因血栓形成而发生皮肤大片坏死,此外,疱疹 ,脓疱 疹等亦偶可见到,约10%患者可出现唇周及其他部位单纯疱疹,后者常于发病后2天左右才出现,而在早期少见,少数患者脾脏亦可肿大,多数患者于1~2天内发展为脑膜炎。

(3)脑膜炎期:脑膜炎的症状可以和败血症同时出现,有时则出现稍晚,多数于发病后24h左右即较明显,患者高热及毒血症持续,全身仍有瘀点,瘀斑,但中枢神经系统症状加重,因颅内压增高 而头痛欲裂,呕吐频繁,血压可增高而脉搏减慢,常有皮肤感觉过敏,怕光,狂躁及惊厥,脑膜的炎症表现为颈后疼痛,颈项强直,角弓反张 ,凯尔尼格(Kernig)征及布鲁津斯基(Brudzinski)征阳性,1~2天后患者可进入谵妄 昏迷 状态,此时病情已甚严重,可出现呼吸或循环衰竭 或其他并发症,婴儿发作常不典型,除高热,拒食 ,吐奶,烦躁及啼哭不安外,惊厥,腹泻 及咳嗽 较成人为多见,而脑膜刺激征 可能缺如,前囟未闭者大多突出,对诊断极为有助,有时因呕吐频繁,失水 等原因而出现前囟下陷,造成诊断上的困难。

2.暴发型

少数患者起病急骤,病势凶险,如不及时抢救,常于24h内甚至在6h内即可危及生命,称为暴发型。

(1)暴发休克 型:本型比较多见于儿童,但成人亦非少见,以高热,头痛,呕吐开始,但中毒症状严重,精神极度萎靡,可有轻重不等的意识障碍 ,有时出现惊厥,常于短期内(12h内)出现遍及全身的广泛瘀点,瘀斑,且迅速扩大,融合成大片皮下出血,或继以坏死,休克是本型的重要表现之一,出现面色苍灰,唇及指端发绀 ,四肢厥冷,皮肤花斑,脉搏细速 ,血压明显下降,脉压缩小 ,不少患者血压可下降至零,脑膜刺激征大多缺如,脑脊液大多澄清,细胞计数正常或轻度增加,血培养多为阳性,大多数患者实验室检查有DIC的证据,血小板减少 ,白细胞总数在10×109/L以下者常提示预后不良,血沉大多正常,后者或系纤维蛋白原并不增加而相反下降所致。

(2)暴发脑膜脑炎型:此型亦多见于儿童,脑实质损害的临床症状明显,患者迅速陷入昏迷,频繁惊厥,有阳性锥体束征及两侧反射不等,眼底检查可见静脉迂曲甚或乳头水肿 ,血压持续升高,部分患者发展为脑疝 ,枕大孔疝(小脑扁桃体疝)时小脑的扁桃体疝入枕骨大孔内,压迫延髓,此时患者昏迷加深,瞳孔明显缩小或散大,或忽大忽小,瞳孔边缘亦不整齐,双侧肢体肌张力增高或强直,上肢多内旋,下肢呈伸展性强直,呼吸不规则 ,或快,慢,深,浅不等,或暂停,或为抽泣样,点头样呼吸,或为潮式呼吸 ,常提示呼吸将突然停止,有时患者无呼吸节律改变的先兆,亦可突然停止,天幕裂孔疝(颞叶疝)则因颞叶的钩回或海马回疝入天幕裂孔,压迫间脑和动眼神经,其临床表现和上述相似,仅于出现呼吸衰竭 前常有同侧瞳孔因动眼神经受压而扩大,光反应消失,眼球固定或外展,对侧肢体轻瘫 。

(3)混合型:此型兼有上述两种暴发型的临床表现,常同时或先后出现,是本病最严重的一型。

3.慢性脑膜炎球菌败血症 此型罕见,较多见于成人,病程常迁延数月之久,患者常有间歇性发冷,寒战,发热发作,每次发热历时约12h后消退,相隔1~6天又有发作,体温曲线和疟疾颇类似,无热期一般情况良好,在发热后常成批出现皮疹,以红色斑丘疹最为常见,瘀点,皮下出血,脓疱疹亦可见到,有时可出现结节 性红斑样皮疹 ,中心可有出血,皮疹多见于四肢,发热下降后皮疹亦消退,关节疼痛 亦较常见,发热时加重,可为游走性,常累及多数关节,但关节腔渗液少见,少数患者有脾肿大 ,在慢性败血症病程中,小部分患者有时可因发生化脓性脑膜炎或心内膜炎而病情急剧恶化,有心内膜炎者大多死亡,其他化脓性并发症如附睾炎等亦可见到,发热期白细胞和中性粒细胞增高 ,血沉增快 ,诊断主要依据发热期的血培养,常需多次才获阳性,已有报道,先天性补体组分缺乏可以引起此型临床表现。

4.非典型型 原发性脑膜炎球菌肺炎近年来屡有报道,以Y群引起为主,临床表现除发热外,主要为呼吸道症状和体征,如咳嗽,咳痰 ,啰音 等,X线检查可见节段性或大叶性炎症阴影,部分患者有少量胸腔积液 ,皮肤常无瘀点,血培养亦常阴性,痰培养或经气管吸引的分泌物培养可得脑膜炎球菌。

检查

1.血象

白细胞总数明显增加,一般在20×109/L左右,高者可达40×109/L,或以上,中性粒细胞在80%~90%。

2.脑脊液检查

脑脊液检查是诊断流脑的重要依据,但近年来认为由于腰椎穿刺后容易并发脑疝,故对流行期间诊断明确者,已趋向尽量不做腰椎穿刺,如有明显颅内压增高,或于短期内进入昏迷的患者,尤其疑为暴发脑膜脑炎型者,更需谨慎,对诊断尚不明确者,应于静脉推注甘露醇降低颅内压后再作腰椎穿刺,穿刺时不宜将针心全部拔出,而应缓慢放出少量脑脊液作检查之用即可,在腰椎穿刺时如压力明显增高,则于穿刺后重复甘露醇静脉推注,腰椎穿刺应在急诊时或入院后使用抗菌药物前施行,以免影响检查结果,作完腰椎穿刺后,患者应平卧6~8h,不要抬头起身,以免促使脑疝发生,当疾病初期,或为暴发休克型,脑脊液往往澄清,细胞数,蛋白质和糖量尚无变化时,压力往往增高,细胞分类时亦常可见到中性粒细胞,在典型的脑膜炎期,则压力常明显增高,外观呈混浊米汤样甚或脓样,白细胞数常明显增高,绝大多数为中性粒细胞,蛋白质显著增高,而含糖量常低于2mmol/L,有时可完全不能测出,已接受葡萄糖静脉输液和糖尿病患者的脑脊液糖量可能较高,但此时如同时作血糖 测定,则血糖常高出脑脊液糖量1.5倍以上,流脑经抗菌药物不规则治疗后,脑脊液改变可以不典型,此时脑脊液的外观清亮或微浑浊,白细胞数常在1000×106/L以下,分类以中性粒细胞为主,或以单核细胞为主,此类改变与结核性脑膜炎或病毒性脑膜脑炎者颇难区别。

3.细菌学检查

(1)涂片 检查:包括皮肤瘀点和脑脊液涂片检查,皮肤瘀点检查时,用针尖刺破瘀点上皮肤,尽可能不使出血,挤去少量组织液,涂于载玻片上,染色后镜检,阳性率可高达70%,脑脊液沉淀涂片亦较脑脊液培养的阳性率为高,达60%~70%,因此为诊断本病的不可缺少的检查步骤,脑脊液不宜搁置过久,否则病原菌易自溶,有时革兰染色时脱色过久,或病菌死亡,可将革兰阳性球菌误认为革兰阴性球菌,除皮肤瘀点和脑脊液外,有时在血沉棕黄层或周围血涂片 的白细胞内亦可发现革兰阴性球菌。

(2)细菌培养:

①血培养:血培养在流脑时阳性率约为30%,在败血症期或暴发型为50%~75%,必须注意在应用抗菌药物前采血作细菌培养,并选用良好培养基。

②脑脊液培养:脑脊液培养虽较脑脊液涂片阳性率为低,但仍属必要检查步骤,脑脊液应于无菌试管内离心后,取沉渣直接接种于巧克力琼脂,同时注入葡萄糖肉汤,在5%~10%二氧化碳浓度下培养。

无论血或脑脊液培养,如得阳性结果,应进一步作生化反应和血清凝集分群分型以鉴定菌株,A群脑膜炎球菌则可作多位点酶电泳法以分型。

③细菌药物敏感度试验:培养阳性者应作药物敏感度试验以作治疗的参考,敏感度试验应在含有不同浓度的磺胺药物和抗生素的半固体培养基上操作,同时以不含上述药物的培养基作对照,以纸片法或试管法作敏感度试验,其结果常不够可靠。

4.免疫血清学检查

(1)测定抗原的免疫学检查:包括对流免疫电泳,反向间接血凝试验 ,酶联免疫吸附试验 ,金黄色葡萄球菌A蛋白协同凝集反应,放射免疫法等,用以检测血液,脑脊液或尿中的脑膜炎球菌抗原,一般在病程的3天以内易获阳性,国内报告普遍较细菌培养阳性率为高,认为有灵敏,特异,快速和简便等优点。

(2)测定抗体的免疫学检查:有间接血凝,杀菌抗体测定等,如恢复期血清效价大于急性期4倍以上,则有诊断价值,此外,抗体测定尚可用于检测人群的免疫水平,以及用以检测疫苗注射后的抗体反应,间接血凝试验较为灵敏,杀菌抗体的存在和对本病的保护密切有关,故亦有一定价值。

5.分子生物学诊断方法

PCR技术以其灵敏,快速,特异的特点,作为诊断技术已得到较广泛的应用,此方法可以快速检测不同种标本中的极少量细菌,其灵敏度可达到10-12DNA/50μl体系,比血清学检查灵敏得多,而且抗生素的应用对它的检出影响不大,并且接到标本后三四个小时即可做出诊断,可以在疾病的早期辅助临床诊断,PCR扩增Nm特异基因,不但可将流脑与其他细菌性脑膜炎区分开来,还可将Nm分群,分型及进行耐药性研究,对特定地区的流行菌型进行PCR分析,亦可为疫苗研究提供资料,虽然PCR技术有着诸多远胜于传统诊断方法的优势,不过PCR的本身亦存在一些问题,这是因为PCR对抑制因子,污染,实验条件的影响比较灵敏,在临床标本中存在许多PCR抑制因子,如血红素可以结合到Tag聚合酶上抑制它的活性,扩增基因的选择和引物的设计直接决定着扩增的灵敏性与特异性,一个PCR实验的敏感性和特异性还受标本保存,DNA提取过程和PCR产物的检测方法的影响。

6.其他

血液,尿素 氮,肌酐,血气分析,血pH值,电解质,血及尿常规 ,以及休克时的中心静脉压和肺动脉楔压等监护对估计病情和指导治疗均有一定帮助,必要时选择有关项目进行测定,DIC时血小板,纤维蛋白原含量减少,凝血酶原时间延长,因子Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ含量减少,部分凝血活酶时间延长,而纤维蛋白降解产物浓度增加则可证实DIC的诊断,脑脊液中的乳酸,乳酸脱氢酶等测定常有增高,对鉴别化脓性脑膜炎和病毒性或结核性脑膜炎有助,但不能鉴别是由哪一种化脓性致病菌引起,血和脑脊液鲎试验常为阳性,但其他革兰阴性细菌脑膜炎亦可阳性。

X线检查可见节段性或大叶性炎症阴影,部分患者有少量胸腔积液。

诊断鉴别

诊断

1.流行病学资料 本病在冬春季流行,患者主要为儿童,但在大流行时成人亦不少见,应予注意,如本地区已有本病流行,尤应提高警惕。

2.临床资料 突起高热,头痛,呕吐,皮肤黏膜瘀点,瘀斑(尤其在病程中迅速扩大者,其他病少见),颈项强直及其他脑膜刺激征。

3.实验室资料 白细胞总数明显升高,脑脊液呈化脓性改变,皮肤瘀点 和脑脊液沉渣有革兰阴性双球菌发现,以及血液和脑脊液的细菌培养阳性,后者为确诊的主要依据,血液和脑脊液用免疫血清检测抗原阳性,以及PCR检测阳性,对早期诊断有助,由于本病病程发展迅速,尤其是暴发型,故在流行期间,患者有突起高热,中毒症状严重,伴有迅速出现皮肤黏膜瘀点,瘀斑者,不论有无脑膜刺激征,脑脊液是否有异常发现,均应于采集标本后立即按流脑积极进行治疗,对于有上述临床症状而伴有早期休克时,更应分秒必争,按暴发休克型抢救。

鉴别诊断

1.与其他化脓性脑膜炎 和结核性脑膜炎 相鉴别。

2.流行性乙型脑炎

患者以儿童多见,但有严格季节性,在7~8月间流行,突起高热,惊厥,昏迷 ,无皮肤黏膜瘀点及口角疱疹,脑脊液澄清,白细胞数很少超过1000×106/L,分类以淋巴细胞为主,但早期中性粒细胞可稍多于淋巴细胞,糖含量正常或稍高,血液补体结合试验 有诊断价值,血液中特异性.IgM抗体阳性亦可诊断。

3.虚性脑膜炎

 败血症 ,伤寒 ,肺炎 ,恶性疟,斑疹伤寒等严重全身性感染常因有高度毒血症而发生脑膜刺激征,但脑脊液检查除压力增高外,一般正常,且以上各病均有其独特的症状,体征和实验室检查,可和流脑相鉴别。

4.中毒型细菌性痢疾

主要见于儿童,发病季节主要在夏秋季,短期内有高热,惊厥,昏迷,休克 ,呼吸衰竭 等症状,但无瘀点,脑脊液检查正常,冷盐水灌肠后排出液或肛拭检查可有黏液脓血,镜检有成堆或大量脓细胞和红细胞,确诊依靠粪便细菌培养。

5.流行性出血热

在11~12月为流行高峰,但终年均有散发,患者以成人为主,病前1个月内可有疫区野外作业史,病初出血现象较轻,皮肤上有线条状出血点,主要见于腋下,有酒醉貌,结膜有充血水肿 ,周围血出现异常淋巴细胞,尿常规 有大量蛋白尿和红,白细胞,随着体温下降,患者病情加重,可进入休克期和少尿期,此时出血现象加重,肾功能明显受损,脑膜刺激征不明显,脑脊液检查亦阴性,确诊有赖于病人血液中的抗体检查。

6.其他

其他需要鉴别诊断的有肠道病毒和其他病毒引起的病毒性脑膜炎 或脑炎,斑疹伤寒,恙虫病 等,慢性脑膜炎球菌败血症则应与过敏性紫癜 ,血管炎,风湿病,亚急性细菌性心内膜炎相鉴别。

治疗

就诊科室:内科 神经内科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:14天

治愈率:93%

常用药品: 氨苄西林胶囊 氟康唑胶囊

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000-10000元)

(一)治疗

本病过去以磺胺药治疗为主。20世纪60年代起,脑膜炎球菌先是B群,继而A群和C群,均有耐磺胺菌株引起流行的报道,且耐药率不断增高。在欧洲有48.3%的Nm对磺胺类药物耐药,其中罗马尼亚、西班牙和法国等有70%以上的菌株对磺胺类药物耐药。在欧洲对青霉素和利福平耐药的菌株不多,分别占0.8%和0.2%。我国监测的结果也是对磺胺类药物耐药的菌株较多;10%~29.8%的菌株对磺胺甲噁唑耐药,个别地区高达50%。其次是对乙酰螺旋霉素耐药的菌株占22.9%。未发现对氯霉素耐药的菌株,对青霉素耐药的菌株也少见,故对脑膜炎球菌感染,应以青霉素为首选。

1.普通型的治疗

(1)一般疗法:病室力求安静,空气流通。饮食以流质为宜,并给予适当的液体输入,急性期早期液体量应限制在1200~1500ml/d。必要时可鼻管饲食。密切观察病情变化。神志不清者应加强护理,如保护角膜以防溃疡形成,保持皮肤清洁及经常改换体位及拍背以防止褥疮和呼吸道感染。呕吐时防止吸入。惊厥时防止舌咬伤。呼吸困难时给氧。

(2)病原治疗

①青霉素:青霉素在脑脊液中的浓度一般为血浓度的10%~30%,注射普通剂量不能使脑脊液内含量达到有效杀菌浓度,但注射大剂量能使脑脊液内药物达到有效浓度,治疗效果满意。青霉素的剂量成人为20万~30万U/(kg·d),儿童为10万~25万U/(kg·d)。应将分次剂量每2~3h推注(青霉素G)或快速静脉滴注。如以青霉素缓慢静脉滴注,则其峰浓度较间歇快速注射者为低,故不宜缓慢滴注。如诊断确定,则不需加用其他抗生素,单用青霉素已足够控制感染。

青霉素鞘内注射可能招致发热、惊厥、蛛网膜下腔粘连阻塞、脊髓炎及下肢疼痛等严重反应,故不应采用。

脑膜炎球菌一般对青霉素保持高度敏感,最低抑菌浓度<0.03mg/L。但近数年来,B群和C群脑膜炎球菌开始对青霉素产生低水平耐药,最低抑菌浓度在0.25~1.0mg/L之间。这是由于青霉素结合蛋白-2发生了结构改变,使青霉素的靶位亲和力降低,这种相对耐药性的产生尚不致影响大剂量青霉素的疗效,但值得注意今后脑膜炎球菌的耐药动态变化。

②氯霉素:氯霉素较易透过血脑屏障到达脑脊液中,为血浓度的30%~50%,且脑膜炎球菌对之亦很敏感,因此当患者对青霉素过敏时,可改用氯霉素治疗。剂量成人为50~100mg/(kg·d),儿童为50~75mg/(kg·d),根据病情分次口服、肌内注射或静脉滴注。使用氯霉素时,应严密注意其副作用,尤其是对骨髓的抑制。在越南和法国已分离出对氯霉素高度耐药菌株(MIC>64mg/L),这些耐药株均为B群,其耐药基因与转座子Tn4451部分插入序列高度同源,转座子Tn4451携带有catP基因。

③氨苄西林:成人剂量为12g/d,每2~3h分次快速静脉滴注。本品对流感杆菌和肺炎球菌所致脑膜炎亦有效。

④头孢菌素类:第一代头孢菌素因不易透过血脑屏障,故不宜应用。第三代头孢菌素研究应用较多者为头孢噻肟和头孢曲松,疗效良好。这类药物毒性低,抗菌谱广,对β内酰胺酶稳定,且脑脊液内浓度较高,故对病原诊断尚不明确者可以应用。头孢噻肟成人剂量为4~6g/d,儿童剂量为150mg/(kg·d),分四次静脉快速滴注。头孢曲松成人剂量为2~4g/d,儿童为100mg/(kg·d),1次/d静脉滴注。

⑤磺胺药:在耐磺胺率低于10%的地区仍可应用。成人采用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲基异噁唑)片或针剂(含磺胺甲噁唑0.4g,甲氧苄啶0.08g),3片/次或3支/次,2次/d。儿童按磺胺甲噁唑(磺胺甲基异噁唑)50~80mg/(kg·d)计算,分2次口服、肌内或静脉注射。亦可采用磺胺嘧啶加甲氧苄啶治疗。有肝、肾疾病,对磺胺药过敏或有毒性反应者均不宜应用。磺胺耐药的机制是由于Nm染色体上编码二氢核黄素的基因突变所致。

以上各种抗菌剂的疗程均为5~7天。

(3)对症治疗:头痛可酌用可待因、阿司匹林,或用高渗葡萄糖注射液静脉注射。高热时可用乙醇擦浴;或小剂量安乃近肌内注射。惊厥时可用副醛0.2mL/kg肌内注射,或用10%水合氯醛灌肠,成人5~15ml/次,儿童每次20~30mg/kg。镇静剂剂量不宜过大,以免影响病情变化的观察。

(4)抗内毒素治疗:内毒素是本病主要的致病因子,清除或使内毒素失活可能减轻症状。常用的方法有血液滤过、特异性抗内毒素抗体(J5,HA-1A,BPI,rBPI21等),但使用这些治疗后,病死率无显著下降。

2.暴发休克型的治疗

(1)抗菌治疗:以青霉素治疗,剂量20万~40万U/(kg·d),用法同前。

(2)抗休克治疗

①扩充血容量:可采用生理盐水、平衡盐液、葡萄糖注射液、右旋糖酐40或血浆等快速输入,并根据中心静脉压、肺动脉楔嵌压、休克纠正程度、尿量等调节液体量和速度。一般休克纠正前输液需要量较大,速度亦较快。待休克纠正后立即减少,以免引起肺水肿。

②纠正酸中毒:应根据血二氧化碳结合力、pH值等补充碱性溶液如碳酸氢钠。

③给氧:充分供氧对休克患者十分重要。可经鼻导管或面罩输予。必要时应插入气管导管并以呼吸器辅助呼吸,使动脉氧分压维持在10.7~16.0kPa(80~120mmHg)。

④选用血管活性药物:在经过上述处理后,如休克仍未纠正,可应用血管活性药物。一般首先选用多巴胺,剂量为2~6μg/(kg·min),根据治疗反应调整速度和浓度。本药可扩张内脏血管,增强心肌收缩力,但不致引起心律失常等副作用。如休克仍未纠正,且中心静脉压反有升高,或肺底出现啰音等淤血体征时,可考虑应用酚妥拉明(苄胺唑啉)治疗。此药为α受体阻滞剂,可扩张全身小血管,改善微循环,尤其是体循环张力降低后,肺内血液可大量向体循环转移,从而解除肺部淤血和微动脉痉挛,防止休克肺的发生。此时中心静脉压可有所下降,肺内淤血解除,可以继续输液以纠正休克。剂量为5~10mg/L,静脉滴注,直至休克纠正。节后胆碱能阻滞剂,包括山莨菪碱、阿托品、东莨菪碱等亦可应用。山莨菪碱的副作用较阿托品小。剂量为每次0.3~0.5mg/kg,重症可用至1mg/kg,每15min静脉注射1次。有效时出现面色和指甲变红,四肢转暖,血压回升。此时可延长给药时间并逐渐停药。如应用8~10次后无效,则应改用其他血管活性药物。

⑤强心药物:流脑暴发休克型时,心肌炎并非少见。心肌收缩不良是引起休克的一个重要因素,故可适量给予去乙酰毛花苷(deslanoside)等快速洋地黄化制剂。

⑥肾上腺皮质激素:曾有研究显示大剂量皮质激素的应用认为对纠正休克有助;但也有相反的报道。氢化可的松剂量为300~500mg/d,静脉滴注。休克纠正后应迅速减量及停药,一般用药不超过2天。

⑦抗凝治疗:近年来对肝素治疗的效果评价不一。目前认为,除有实验室DIC的依据外,且有深部组织出血或血栓形成的表现时,才开始用肝素治疗。剂量为每次0.5~1mg/kg,加于10%葡萄糖注射液静脉滴注,并根据情况4~6h重复1次,多数用1次或2次。在开始应用肝素后,应给予新鲜血浆,以补充消耗的凝血因子。

3.暴发脑膜脑炎型的治疗 抗生素的应用如暴发休克型。治疗重点应为减轻脑水肿,防止脑疝和呼吸衰竭。

(1)脱水剂:20%甘露醇1~2g/(kg·次),静脉推注或快速滴注,1次/4~6h,直至呼吸恢复正常,瞳孔两侧大小相等,血压恢复正常及其他颅内高压症状好转为止。甘露醇亦可和高渗葡萄糖交替应用,后者为50%溶液,40~60ml/次。肾上腺皮质激素亦可同时应用,以降低颅内压。

(2)亚冬眠疗法:主要用于高热及频繁惊厥以及有明显脑水肿和脑疝者。用法为氯丙嗪和异丙嗪各1~2mg/kg体重,肌内注射或静脉注射。安静后放冰袋于枕后、颈部、腋下及腹股沟,使体温迅速下降至36℃左右。第一次注射后,4~6h再肌内注射1次,共3次或4次。

(3)呼吸衰竭的处理:如出现呼吸衰竭的先兆,则除给予洛贝林或尼可刹米等中枢神经兴奋剂外,应立即作气管插管。插管后,尽量吸出痰液和分泌物,然后应用呼吸器辅助呼吸,并进行心肺监护。

4.慢性脑膜炎球菌败血症的治疗 抗菌药物的应用和普通型相同。

(二)预后

过去病死率在70%左右。在使用抗菌药物治疗以来,病死率降低至5%~15%,甚至低于5%。以下因素与预后有关:

①暴发型的病程凶险,预后较差。

②2岁以下婴幼儿及高龄患者预后较差。

③在流行高峰时发病的预后较差,末期较佳。

④有反复惊厥、持续昏迷者预后较差。

⑤治疗较晚或治疗不彻底者预后不良,且易有并发症及后遗症发生。因脑膜炎球菌感染而病死者,大多数属暴发型。自应用血管活性药物如山莨菪碱等治疗,病死率有所下降。近年来对本病休克发病原理、DIC等认识加深,在治疗上采取抗菌药物、补充血容量,血管活性药物、强心剂以及重症监护等综合措施抢救,病死率进一步有所下降。应用抗菌药物治疗后,后遗症已较过去大为减少。失明、失听、智能减退,脑积水等都已少见,且多数发生于婴幼儿或高龄者而治疗不够及时。

护理

合理饮食,保持充足营养,忌辛辣刺激性食物,戒烟忌酒,避免过度与强烈的精神创伤。搞好室内卫生,注意个人及环境卫生。

饮食保健

保持充足营养,戒烟忌酒,避免过度与强烈的精神创伤。

吃番木瓜和菠萝。番木瓜有助于消化,菠萝可减轻炎症。

避免食用促进黏液分泌的食物,如:动物蛋白及其副产品,咖啡因、乳制品(酸奶除外),加工食品、盐、糖和面粉制品。

一旦疾病进入恢复期,应均衡饮食,可食用新鲜水果、蔬菜、谷物、植物籽、酸奶和其他酸性食物。

在光线微弱的室内休息,应喝大量的水。

1.宜吃高蛋白有营养的食物; 2.宜吃维生素和矿物质含量丰富食物; 3.宜吃高热量易消化食物。

鸡蛋

鸡血

鸡肉

葵花子仁

1.忌吃油腻难消化食物; 2.忌吃油炸、熏制、烧烤、生冷、刺激食物; 3.忌吃高盐高脂肪食物。

干腌菜

赤砂糖

啤酒

白酒

1.宜吃高蛋白有营养的食物; 2.宜吃维生素和矿物质含量丰富食物; 3.宜吃高热量易消化食物。

小米素羹

黄豆小米粥

小米鹌鹑汤

蘑菇鸡丝蛋花汤

蘑菇烧冬瓜

西米猕猴桃粥

猕猴桃苡仁粥

鸡肉白薯粥