老年人巨幼细胞性贫血

巨幼细胞性贫血是由于叶酸和(或)维生素B12缺乏或其他原因引起的细胞核DNA合成障碍所致的贫血，其特点是骨髓呈现典型的“巨幼变”。细胞核发育障碍，细胞分裂减慢，与胞质的发育不同步，即细胞的生长和分裂不平衡。细胞体积增大呈现形态与功能均不正常的巨幼改变，这种改变可涉及红细胞，粒细胞及巨核细胞，且细胞未发育到成熟就在骨髓内破坏，为无效生成，除造血细胞外，在更新较快的细胞，如胃肠道上皮细胞中也有类似的改变，故在临床上常表现为全血细胞减少及伴有胃肠道症状。维生素B12缺乏时，除上述表现外，神经系统和髓质也常发生改变，可出现神经系统症状。根据本病的流行病学调查，西方人的巨幼细胞性贫血以缺维生素B12为主。我国的巨幼细胞性贫血以缺叶酸为主。可能与营养条件，饮食结构及烹调习惯有关。另外本病除主要表现外，神经系统症状表现明显，主要为周围神经病变。但有少数人发生精神方面改变，智力低下，定向力消失，称为“巨幼性痴呆”，治疗方法以先用维生素B12后加用叶酸为妥。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：老年人患病概率2.3%

易感人群：老年人

传染方式：无传染性

并发症：精神障碍

治疗常识

就诊科室：内科血液科

治疗方式：对症治疗药物治疗支持性治疗

治疗周期：10-20天

治愈率：治愈率89%

常用药品：甲钴胺胶囊叶酸片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（500-1000元）

温馨提示

高蛋白饮食可促进铁的吸收，也是合成血红蛋白的必需物质，如肉类、鱼类、禽蛋等。

病因

叶酸缺乏的原因（30%）：

(1)摄入量不足：如食物中缺少新鲜蔬菜，过度烹煮或腌制食物可使叶酸丢失，乙醇可干扰叶酸的代谢，酗酒者常会有叶酸缺乏，小肠(尤其是空肠段)炎症，肿瘤手术切除后，热带口炎性腹泻均可导致叶酸的吸收不足。

(2)需要量增加：妊娠，哺乳，慢性反复溶血，慢性炎症，感染，甲状腺功能亢进症及白血病，恶性肿瘤等，叶酸的需要量都会增加，如补充不足就会发生叶酸缺乏。

(3)药物：甲氨蝶呤，乙胺嘧啶，苯妥英钠，苯巴比妥及柳氮磺吡啶等均可影响叶酸的吸收。

维生素B12缺乏的原因（30%）：

维生素B12的缺乏多与胃肠道疾病或功能紊乱有关。

①摄入减少：绝对素食者和老年人，萎缩性胃炎容易有维生素B12摄入减少，由于维生素B12每天的需要量极少且可由肠肝循环再吸收，维生素B12缺乏的发生常需若干年后才出现，故由于膳食中摄入不足而致贫血者较叶酸为少。

②内因子缺乏：主要见于恶性贫血患者和全胃切除术后，恶性贫血患者有特发性胃黏膜萎缩和内因子抗体存在，对食物中的维生素B12及胆汁中维生素B12的重吸收均有障碍，故易导致维生素B12缺乏。

③回肠疾病或细菌，寄生虫感染，外科手术后的盲襻综合征等均可影响维生素B12的吸收。

④其他：如先天性转钴蛋白Ⅱ缺乏，长期接触氧化亚氮(N2O)均可影响维生素B12的血浆转运和细胞内的转变，利用。

其他原因（10%）：

个人身体差异等因素。

发病机制

叶酸和维生素B12都有DNA合成过程中的重要辅酶，如果缺乏，会导致DNA合成障碍，在脱氧尿嘧啶核苷(Dump)转变成脱氧胸腺嘧啶核苷(Dtmp)时，需要亚甲基四氢叶酸提供1个亚甲基和2个氢原子，如果叶酸缺乏，会影响上述生化反应的进行，影响DNA的合成。

维生素B12在使高半胱氨酸转变成甲硫氨酸的过程中，促使甲基四氢叶酸去甲基，转变成四氢叶酸，亚甲基四氢叶酸，还可促使甲基四氢叶酸进入细胞内，四氢叶酸是叶酸参与体内各种生化活动的主要形式，亚甲基四氢叶酸是DNA合成过程中的重要辅酶，故维生素B12缺乏直接影响叶酸进入细胞和各种生化反应。

维生素B12的第2个作用是：腺苷钴胺能使甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A，如果维生素B12缺乏，大量的丙二酰辅酶A堆积，影响神经髓鞘形成，出现神经系统症状，当叶酸或维生素B12缺乏时，细胞核中的DNA合成速度减慢，胞质内的RNA仍继续成熟，RNA与DNA的比例失调，造成细胞核浆发育不平衡，细胞体积大而核发育较幼稚，这种巨幼变也可发生在粒细胞和巨核细胞，巨幼变的细胞大部分在骨髓内未成熟就被破坏，称为无效造血。

1.叶酸的代谢

叶酸亦称蝶酰谷氨酸，是由蝶啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸组成，属水溶性B族维生素，其性质极不稳定，容易被光及热分解破坏，人体必须从食物中获得所需的叶酸，食物中的叶酸为多谷氨酸盐与蝶酰结合的化合物，溶解度较低，需先经小肠分泌的谷氨酰胺羧基肽酶分解为单谷氨酸盐后，才能在空肠近端被吸收，人工合成的叶酸约80%可被吸收，叶酸在空肠吸收的过程中转变为N5-甲基四氢叶酸，通过维生素B12的作用，去甲基后成为四氢叶酸进入细胞内，单谷氨酸的四氢叶酸通过ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸盐，在肝细胞内贮存，人体内叶酸的贮存量为5～10mg，每天叶酸的需要量为200µg，故当食物中叶酸缺乏时，短时间极易导致叶酸缺乏，叶酸及其代谢产物主要是从尿中排泄，胆汁及粪便中可有少量叶酸排出，胆汁中的叶酸浓度为血液中的2～10倍，排出后大部分可由空肠再吸收。

2.维生素B12的代谢

维生素B12又名氰钴胺，亦属水溶性B族维生素，维生素B12在血液中的主要形式是甲基钴胺，在肝脏及其他组织内主要以腺苷钴胺的形式存在，人体维生素B12的来源亦靠食物，动物的肝，肾，心，肌肉组织及蛋类，乳制品中维生素B12含量丰富，食物中维生素B12在胃内先与R-蛋白结合，到十二指肠后，在胰蛋白酶的参与下，与胃壁细胞分泌的内因子结合成维生素B12-内因子复合体，在回肠末端进入肠上皮细胞，由转钴蛋白Ⅱ转送到各组织，大部分贮存在肝细胞内，成年人体内有4～5mg的维生素B12，每天的需要量仅为2～5µg，每天由尿中排除的维生素B12约为30ng，大量摄入维生素B12时，由尿中排出的量增多，在泪液，唾液及乳汁中会有少量维生素B12排出，少量维生素B12由胆汁排出，其中2/3由内因子自肠中再吸收，故除非是绝对的素食者或维生素B12吸收有障碍者，一般不容易发生维生素B12缺乏症。

预防

叶酸广泛存在于蔬菜，瓜果，肝，肾和奶制品中，成人每天饮食中的叶酸含量为50～数百毫克，叶酸对热和光敏感，在烹调时易受破坏，食物中的叶酸呈多谷氨酸盐，在胃肠道经解聚酶作用变为单氨酸盐，主要在空肠近端吸收，维生素B12存在于动物性食物中，人类每天食物中维生素B12含量平均为5～30µg，而人体吸收量仅为1～5µg，食物中的维生素B12必须在胃内和内因子结合，形成维生素B12-内因子复合物后，方可在回肠远端被吸收，应教育病人进食富含叶酸及维生素B12的食物，纠正偏食及不正确的烹调习惯，1996年2月美国食品管理局宣布，美国境内出售的大部分谷类主食都必须添加叶酸，以防止新生儿脊柱裂等先天性疾病，若孕妇摄入叶酸不足，婴儿出生时易患这种疾病。

并发症

精神障碍

常见并发症有感染，出血，精神异常等。

症状

恶性贫血出血倾向血小板减少乏力食欲不振胃肠道症状重度贫血便秘腹胀腹泻

1.贫血

起病大多缓慢，特别是维生素B12缺乏者，常需数月，由于体内叶酸贮存少，在某些接触氧化亚氮者，ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠妇女也有发生，临床表现为中度～重度贫血，除一般贫血症状，如乏力，头晕，活动后气短，心悸外严重贫血者可有轻度黄疸，可同时有白细胞和血小板减少，患者偶有感染及出血倾向。

2.胃肠道症状

表现为反复发作的舌炎，舌面光滑，乳突及味觉消失，食欲不振，腹胀，腹泻及便秘偶见。

3.神经系统症状

发生于维生素B12缺乏，特别是恶性贫血的患者，主要是脊柱后，侧索和周围神经受损所致，表现为乏力，手足对称性麻木感觉障碍，下肢步态不稳，行走困难，小儿及老年人常表现脑神经受损的精神异常，抑郁，嗜睡或精神错乱，叶酸缺乏时多表现为精神症状，其机制尚不清楚，部分巨幼细胞性贫血患者的神经系统症状可出现在贫血之前。

上述3组症状在巨幼细胞贫血患者可同时存在，也可单独发生，同时存在时其严重程度也不一致。

检查

1.血象

为大细胞正色素性贫血(MCV>100fl)，血象往往呈现全血细胞减少，中性粒细胞及血小板均可减少，但比贫血的程度为轻，血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞和中性和中性粒细胞分叶过多，可有5叶或6叶以上的分叶，偶可见到巨大血小板，网织红细胞计数正常或轻度增高。

2.骨髓象

骨髓增生活跃，红细胞增生明显增多，各系细胞均呈巨幼变型，以红系细胞最为显著，红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核成熟(核浆发育不平衡)，核染色质呈分散的颗粒浓缩，类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显。

3.生化检查

(1)血清叶酸和维生素B1 2水平测定：两者均可用放射免疫法测定，血清叶酸的正常范围为2.5～20ng/ml，血清维生素B12 的正常范围为200～900pg/ml，由于部分成年人中可有血清维生素B12低于200pg/ml，又因为这两类维生素的作用均在细胞内，而不是在血浆中，巨幼细胞贫血患者中亦有血清维生素B12或叶酸在正常范围的，故此项测定仅可作为初筛试验，单纯的血清叶酸或维生素B12测定不能确定叶酸或维生素B12缺乏的诊断。

(2)红细胞叶酸测定：可用微生物法或放射免疫法测定，正常范围是140～250ng/ml，红细胞叶酸不受短期内叶酸摄入的影响，能较准确地反映体内叶酸的贮备量，<100ng/ml时表示叶酸缺乏。

(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：用以诊断及鉴别叶酸或维生素B12缺乏，血清高半胱氨酸(正常值为5～16µmol/L)水平在叶酸缺乏或维生素B12缺乏是均升高，可达50～70µmol/L，而血清甲基丙二酸水平升高(正常值为70～270nmol/L)仅见于维生素B12缺乏时，可达3500nmol/L。

尿亚胺酰谷氨酸 (FlGlu)排泄试验，有助于鉴别诊断。

诊断鉴别

诊断标准

根据病史及临床表现，血象呈大细胞性改变(MCV>100fl)，中性粒细胞分叶过多(5叶者占5%以上，或有6叶者)应考虑有巨幼细胞贫血的可能，骨髓细胞出现典型的巨幼性改变就可肯定诊断。

为进一步明确的是叶酸缺乏还是维生素B12缺乏，尚需进一步作下列各项检查：

1.如怀疑叶酸缺乏，应测定血清及红细胞叶酸水平，血清叶酸水平<6.81nmol/L，红细胞叶酸<227nmol/L，就可肯定诊断，否则，可再进行血清高半胱氨酸水平测定。

2.如怀疑是维生素B12缺乏，应测定血清维生素B12水平，如<74pmol/L，表示缺乏，进一步测定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸以证实，为明确维生素B12缺乏的原因，有条件时可测定内因子阻断抗体，并进行维生素B12吸收试验。

3.在无条件进行上述各项实验时，可用试验性治疗达到诊断的目的，方法是给患者服用生理剂量的叶酸(0.2mg/d)或肌内注射维生素B12(1µg/d)10天，如果叶酸或维生素B12缺乏，用药后患者的临床症状，血象和骨髓象会有改善和恢复，生理计量的叶酸(或维生素B12)只对叶酸(或维生素B12)缺乏的患者有效，对维生素B12缺乏者无效，用这种方法可以进行二者的鉴别诊断。

鉴别诊断

应和引起全细胞减少，大细胞性贫血，骨髓有巨幼样改变的疾病相鉴别。

治疗

就诊科室：内科血液科

治疗方式：对症治疗药物治疗支持性治疗

治疗周期：10-20天

治愈率：治愈率89%

常用药品：甲钴胺胶囊叶酸片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（500-1000元）

(一)治疗

1.治疗基础疾病，去除病因。

2.对偏食与吃素者写出饮食改进方法，营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯。

3.补充叶酸或维生素B12。

叶酸缺乏：口服叶酸5～10mg，3次/d。胃肠道不能吸收者可肌内注射四氢叶酸钙5～10mg，1次/d。直至血红蛋白恢复正常。一般不需维持治疗。

维生素B12缺乏：肌内注射维生素B12 100μg，1次/d (或200μg隔天1次)，直至血红蛋白恢复正常。恶性贫血或胃全部切除者终生采用维持治疗，每月注射100μg，1次。维生素B12缺乏伴有神经症状者对治疗的反应不一，有时需大剂量(500～1000μg/次/周)长时间(半年以上)的治疗。对于单纯维生素B12缺乏的患者，不宜单用叶酸治疗，否则会加重维生素B12的缺乏，特别是要警惕神经系统症状的发生和加重。

严重的巨幼细胞贫血患者在补充治疗后，要警惕低血钾症的发生。因为在贫血恢复的过程中，大量血钾进入新生的细胞中，会突然出现低血钾，对老年患者和有心血管疾患、纳差者应特别注意及时补充钾盐。

巨幼细胞贫血的预后与原发疾病有关。一般患者在进行适当治疗后可产生很快的反应。临床症状迅速改善，神经系统症状恢复或不恢复。网织红细胞一般于治疗后5天升高，以后血细胞比积和血红蛋白逐渐增高，可在1～2个月内恢复正常。粒细胞和血小板计数及其他实验室异常一般在7～10天内恢复正常。如果血液学表现不能完全被纠正，应寻找是否同时存在缺铁或其他基础疾病。

择优方案：本病治疗主要是针对病因采取相应措施。最佳方案为治疗前作叶酸、维生素B12的含量测定，如果单纯缺乏叶酸，则用叶酸，10mg，3次/d，口服。如果单纯缺乏维生素B12，则每天应用维生素B12 50μg，肌注。如果两者均缺乏，则合用，血红蛋白恢复正常后巩固1个月即可。

(二)预后

多数人经治疗后，预后良好，有少数人可发生精神障碍，智力低下，定向力消失等。