兰伯特伊顿综合征

兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)也称肌无力样综合征，是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病。由Lambert、Eaton和Rooke(1956)首先描述，该病特征是肢体近端肌群无力和易疲劳，患肌短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩后呈病态疲劳。兰伯特-伊顿综合征是一种神经-肌肉接头处传递障碍性疾病，是由抗P/Q型电压门控制性钙离子通道(P/Q-type VGCC)抗体使突触前膜钙离子通道丧失，使乙酰胆碱在突触前膜释放最小释放单位的数量减少而致肌无力。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.001%

易感人群：无特殊人群

传染方式：无传染性

并发症：阳痿直立性低血压

治疗常识

就诊科室：内科神经内科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：3个月

治愈率：30%

常用药品：硫唑嘌呤片溴吡斯的明片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（10000 —— 20000元）

温馨提示

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。

病因

自体因素（85%）：

兰伯特-伊顿综合征是特殊类型肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫病，病人有NMJ突触前膜与Ach释放有关的抗原决定簇IgG自身抗体，该抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜Ach释放部位，以及电压门控性钙通道，阻滞钙离子传递，产生NMJ传递障碍，推测自身抗原可能为电压门控性Ca2 通道复合物(voltage-gated Ca2 channel complex)组成部分。

发病机制

癌性兰伯特-伊顿综合征病人自身免疫应答主要针对肿瘤细胞抗原决定簇，后者与突触前膜某些抗原决定簇有交叉免疫性，当免疫活性细胞遇到具有特殊HLA抗原癌细胞相关抗原决定簇时，通过分子模拟机制启动免疫应答，从肺癌中获得的细胞株显示钙通道蛋白有活化抗原，推测肿瘤细胞存在相应抗体，将患者IgG注入小鼠体内，Ach释放减少，超微结构观察发现Ach释放区域功能紊乱。

非癌性Lambert-Eaton综合征自身免疫机制不清，该综合征病人HLA-B8出现率(62%)明显高于对照组(19%)，非癌性肌无力样综合征组(73%)高于癌性肌无力样综合征组(50%)，Lennon等对64例非癌性肌无力样综合征患者调查发现，45%的患者有一种或多种器官(如甲状腺，胃或骨骼肌)特异性自身抗体。

病理改变：病人肌活检显示靶纤维轻度增加，非特异性Ⅱ型肌纤维萎缩，萎缩肌纤维未见群组化现象，电镜显示突触后膜皱褶和二级突触间隙面积增加，Ach囊泡及受体数目正常，神经末梢无变性，定量冷冻刻蚀电镜研究发现，病人Ach释放部位面积缩小，突触前膜单位面积和Ach释放部位单位面积膜内大颗粒数减少，排列不正常的膜内大颗粒丛集数增加，为本综合征最小Ach释放单位释放量减少提供形态学依据。

预防

本病暂无有效预防措施，早发现早诊断是本病防治的关键。查找潜在的肿瘤如肺癌等，治疗原发性肿瘤可改善神经系统症状，如未发现应定期复查。

并发症

阳痿直立性低血压

癌性肌无力样综合征与非癌性肌无力样综合征，均可能累及到体内许多组织和器官，可有相应的肿瘤和免疫性疾病相关临床表现，如肺部症状与体征，关节炎，皮疹，内分泌功能紊乱，口干，括约肌障碍，阳痿，直立性低血压，偶也有肾上腺-神经功能障碍等。

症状

疲劳肌痛腱反射消失摇摆步态吞咽困难乳糜泻上肢无力斑秃构音障碍甲状腺功能低下

1.几乎总是成年起病，男女之比5∶1，据报道最年轻的1例为9岁女孩，未发现肿瘤，通常亚急性起病，病程进展可不同，常在发现肿瘤前数月至数年出现肌无力和易疲劳，患肌分布与重症肌无力 (MG)不同，以四肢骨骼肌为主，躯干肌，骨盆带及下肢肌，肩胛带等症状尤明显，症状下肢重于上肢，近端重于远端，表现鸭步或摇摆步态，常合并四肢腱反射减弱或消失，腱反射可在相应肌肉短期大力收缩后短暂恢复，合并癌性多发性神经病(carcinomatous polyneuropathy)可出现腱反射消失，肿瘤可引起其他神经系统表现，如多发性肌炎，皮肌炎，多灶性白质脑病及小脑变性等，部分病人主诉肌痛，以股部肌肉明显，无肌束颤动。

2.首发症状常表现起立，上楼及步行困难，肩部肌肉较晚波及，脑神经支配肌如眼外肌和咽喉肌受累可出现上睑下垂，复视，构音障碍及吞咽困难等，较少见且受累程度较轻，约62%的病人起病即下肢无力，约18%有肌痛或僵直，呼吸肌力弱需人工呼吸，不常见，症状进行性加重，患者用力跺脚后可出现类似MG肌无力加重，但前几次收缩时肌力可暂时增强，也可检查手握力和髂腰肌肌力证明，可有感觉异常，关节炎样疼痛，约半数以上病人出现自主神经症状，最常见唾液分泌减少引起口干，阳痿，便秘，排尿困难，泪液和汗液分泌减少，直立性低血压，瞳孔反射异常等，症状出现顺序通常为下肢无力，自主神经障碍，上肢无力，脑神经支配肌无力，肌痛及僵直等。

3.癌性与非癌性兰伯特-伊顿综合征临床表现相似

(1)癌性兰伯特-伊顿综合征：男性患者居多，约2/3患者伴癌肿，约60%患者合并小细胞肺癌，也见于乳腺癌，前列腺癌，胃癌，肾癌，直肠癌，淋巴瘤，急性白血病，网织细胞肉瘤等，个别合并胸腺瘤;多在60～70岁发病，很少40岁前发病，典型呈急性进行性病程，肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡;本病可见于儿童，通常与肿瘤无关。

(2)非癌性兰伯特-伊顿综合征：另1/3患者未发现肿瘤，多伴其他自身免疫性疾病，如恶性贫血，甲状腺功能低下，甲状腺功能亢进，干燥(sjögren)综合征，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，斑秃，乳糜泻，牛皮癣，溃疡性结肠炎，少年型糖尿病和重症肌无力等，还有伴亚急性小脑变性的报道。

检查

1.腾龙喜试验，新斯的明试验有时呈阳性反应，但远不如重症肌无力(MG)病人敏感。

2.本病患者血清乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)水平不增高，个别可合并上睑下垂及AchR-Ab阳性，约34%的肌无力样综合征病人有器官特异性抗体和免疫球蛋白异常(如IgGK副蛋白)。

3.血清肌钙。

4.测量125I-conotoxin标记电压门控性钙通道抗体有实用价值，肌无力样综合征P/Q型钙通道结合抗体血清学试验阳性率约95%，重症肌无力(MG)≤5%，有助于鉴别。

5.神经电生理检查

(1)低频(<10Hz)重复电刺激波幅变化不大，肌肉复合动作电位可下降;高频(20～50Hz)重复电刺激后肌肉产生强烈自主收缩(持续15s或更长)，动作电位波幅明显增加(增量反应)，增高2～20倍(波幅增高200%以上为阳性)，神经重复电刺激恰与重症肌无力(MG)表现相反，是促使钙离子流入神经末梢促进Ach单位性释放所致。

(2)大力收缩15s后，如波幅增高超过25%应高度怀疑本病，超过100%可确诊，针极EMG可见小的多相运动单位电位数目增加及波幅变异，单个肌肉诱发复合动作电位波幅明显降低，单纤维肌电图显示如MG的颤搐(twitch)增加。

(3)兰伯特-伊顿综合征周围神经无异常，神经单一刺激可产生一个低波幅肌肉动作电位，重症肌无力(MG)病人则正常或接近正常。

6.本病患者HLA-B8和-DR3单体型增加，类似其他自身免疫病。

7.本病肌活检如重症肌无力(MG)所见，为正常或轻微非特异性变化。

诊断鉴别

诊断

根据中老年男性肺癌病人出现肢体近端对称性肌无力或易疲劳，加之口干、括约肌功能障碍、肌痛和腱反射减弱，患肌用力收缩后肌力短暂增强，持续收缩后呈病态疲劳，腾龙喜试验不敏感，血清AchR-Ab 阴性，肌电图高频神经重复电刺激呈特异性反应，抗胆碱酯酶药不敏感，通常可诊断Lambert-Eaton 综合征。

鉴别诊断

本病临床上应注意与MG 鉴别。

兰伯特-伊顿综合征病人偶见血清AchR-Ab 增高，提示可能合并MG。多发性肌炎及癔症性瘫痪病人在鼓励下连续自主收缩运动可很好完成，应注意鉴别。关节炎病人因疼痛刚开始活动时运动受阻，连续活动后可减轻。应与其他表现肌无力的亚急性进行性神经肌肉疾病，如Guillain-Barré综合征、腰骶神经丛病及多发性神经根病等鉴别，这些疾病均为脱髓鞘性或轴索性神经病，针极肌电图呈失神经表现有鉴别价值。

治疗

就诊科室：内科神经内科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：3个月

治愈率：30%

常用药品：硫唑嘌呤片溴吡斯的明片

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（10000 —— 20000元）

1.治疗原发病

兰伯特-伊顿综合征诊断即意味潜在肿瘤，尤其小细胞肺癌，一旦发现原发性肿瘤应进行病因治疗如手术、深部放疗及化疗等，缓解肿瘤症状，并可能改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，但常可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据应随访3 年以上，定期复查，给予泼尼松80mg 隔天口服，硫唑嘌呤2～3mg/(kg·d)口服，症状好转或缓解后泼尼松应减量。因肿瘤可能很小，甚至尸检也不能发现。有的作者在非肿瘤病人经反复血浆交换疗法、泼尼松与硫唑嘌呤联合应用，取得很好疗效，但血浆交换疗效是暂时的。

2.药物治疗

(1)3，4-二氨基吡啶(3，4-diaminopyridine)：可增加NMJ 突触前膜Ach释放，剂量10～20mg/d，分4～5 次口服。可与嗅吡斯的明(吡啶斯的明)合用，副作用小，相对无毒性。有时服药后1h 出现口周感觉异常，偶有癫痫发作及精神错乱等副作用。

(2)盐酸胍酶(guanidine hydrochloride)：增强肌力较新斯的明及嗅吡斯的明(吡啶斯的明)有效，剂量10～30mg/(kg·d)，分4 次口服。有骨髓抑制、间质性肾炎、肾小管坏死、胃肠道障碍、心房颤动及低血压等严重副作用，应从小剂量开始，尽早减量，监测血常规、肌酐和尿素氮等。已被3，4-二氨基吡啶取代。

(3)Streib 和Rothner 用泼尼松治疗本病可使患者病情长期改善，免疫球蛋白静脉滴注也可有效。泼尼松25～60mg/d 可与硫唑嘌呤2.3～2.9mg/(kg·d)隔天交替使用，辅以免疫球蛋白静脉疗法，起效需数月至1 年，肌力可完全或部分恢复。

(4)抗胆碱酯酶药嗅吡斯的明(溴化吡啶斯的明)及新斯的明等对本病无效，细胞毒性药物应慎用。经胃肠道外给镁可阻滞Ach 释放，加重肌无力，应慎用影响NMJ 传导药物，如氨基糖苷类抗生素，钙通道阻滞药如维拉帕米(异搏定)、普鲁卡因胺、奎尼丁，β-肾上腺能阻滞药和锂等;右旋箭毒碱(d-tubocurarine)、琥珀酰胆碱(suxamethonium)、氯化物、戈拉碘铵(叁碘季铵酚)及肌松剂对本病均有不良作用，使肌无力加重，甚至死亡。

预后：

缓解肿瘤症状可改善神经系统症状。手术切除肺癌即使对原发病无补，也可改善肌无力症状。若无合并肿瘤证据，应定期复查，随访3 年以上。肌无力常出现于发现恶性肿瘤前数月至数年，患者常因肿瘤本身在数月至数年内死亡。