克罗伊茨费尔特 雅各布病

克罗伊茨费尔特 雅各布病

克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型,是人的海绵状脑病,而nvCJD可能是人畜共患的新型传染病,俗称疯牛病(mad cow disease,MCD),但决不是接触传染。散发性CJD可以通过某些检查而传染给他人,目前,相当一部分人认为CJD可能是人畜共患的新型传染病。 本病多在中年以后发病,以进行性痴呆,肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现,数月至1年死亡。病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落,星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.001%

易感人群: 好发于中年以上人群

传染方式:输血传播

并发症:智能障碍  褥疮

治疗常识

就诊科室:内科 神经内科

治疗方式:药物治疗 对症治疗 支持性治疗

治疗周期:3个月

治愈率:30%

常用药品: 奥拉西坦胶囊 盐酸多奈哌齐片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000--12000元)

温馨提示

预防重点应是严格处理CJD病人的脑组织,血和脑脊髓。

病因

(一)发病原因

非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF),构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30),这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点,又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

理化特性表现为:

①具有高度抗各种消毒灭活能力;

②有抗高热80~100℃灭菌能力;

③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;

④常规电镜看不到病毒,只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

其生物学特性为:

①宿主间可传递的传染性,潜伏期可长达数年或数十年;

②病理为变性改变,可见淀粉样斑块和胶质增生,但无炎性反应,亦无包涵体可见;

③无复发缓解病程,持续进展直至死亡;

④不产生干扰素,不受干扰素影响,孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

现在已知此慢病毒致病因子:

①在高热132℃ 60min可灭活;

②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min,反复3次即可灭活。

(二)发病机制

1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的,具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein,PrP)所引起,从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

PrP系一种单基因编码的糖蛋白,由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成),位于人的第20号染色体短臂上,可译框架由一个外显子组成,在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复,正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白,称此为PrPc,分子量为30~33KD,其空间构象主要为α-螺旋状结构,蛋白酶K可以溶解,而异常PrP被称作为PrPsc,PrPES或PrPCJD,与PrPc截然不同,分子量为27~30KD,其空间构象近40%为β层状折叠,PrPSC数次的集结,则形成直径为10~20nm,长度100~200nm的物质,这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber,SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome),它不能被蛋白酶K所消化,PrPSC大量沉积于脑内,能摧毁自身的中枢神经系统,造成大脑广泛的神经细胞凋亡,脱失,形成海绵状脑病。

PrPSC是怎样进入中枢神经系统,又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC,其详细途径和机制仍在研究中,不过,不同类型的CJD,其发生机制也不尽相同;一般来说,医源性CJD为传递感染,即将被PrPSC污染的组织或器械,通过脑深部电极检查,颅脑手术,硬脑膜移植,以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等,经过长达数年至数十年的复制而发病,家族性CJD则为PrP基因突变,即自体PrPc自发的发生结构改变,从而产生大量PrPSC,导致中枢神经系统变性,而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响,而左右其发病及临床表现,曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用,才使神经细胞大量凋亡和脱失,所谓“内源性神经毒”,包括兴奋性氨基酸,各种细胞因子,自由基和一氧化氮等,PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子,一氧化氮和自由基,自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能,而产生神经细胞凋亡,不过,在诸多的影响发病因素当中,起着主要,关键和直接作用的,莫过于基因的点突变和插入性突变,在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG),180(GTC-ATC),210(GAG-AAG),208(CGC-CAC)位点突变时,直接影响CJD的临床表现与经过,这些事实,可以通过PrP基因检测得到证实。

病理改变:

1.大体所见

其大体所见,取决于病程长短,CJD可早于发病后数周内死亡,还可以迟至发病后数年或更长时间死亡,通常于病后10个月内死亡,病程短者目视基本正常,病程长者,脑重减轻,有人报告一病程9年的CJD,剖检时脑重仅575g,此时,脑沟变宽,脑回变窄,割面除进一步证明脑皮质,底节萎缩外,脑室呈对称性扩大,脑干,小脑,脊髓外观基本正常,CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩,极严重病例可有纹状体,丘脑萎缩,大脑白质通常目视正常。

2.镜下主要改变

(1)海绵状变性:主要位于大脑灰质,严重者纹状体,脑干以及小脑分子层也可出现,大脑灰质深层呈多数小空泡,圆形,椭圆性,不规则形等,有的互相融合,小者直径仅1~2μm,大者可达50μm,早期仅见于大脑灰质深层,严重者可延及大脑灰质全层,这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围,很少位于神经细胞内,海绵状变性多与神经细胞脱失,星形胶质细胞增生并存,急性发病,进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

(2)神经细胞脱失:大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失,以第3层和第5层最为明显,枕叶尤为突出,丘脑背内侧核,前核,外侧核细胞脱失也相当严重,尾状核,壳核,带状核改变程度与丘脑内侧核相似,苍白球,丘脑下核,乳头体改变轻微,海马Sommer区不受侵犯,多数CJD小脑有改变,其中,颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞,小脑诸核细胞正常,偶可见齿状核轻微改变,病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成,脑干除桥核外均正常,红核,黑质,网状核及脑神经核正常,前角细胞可呈现单纯性萎缩,染色质溶解或凝集,而前角细胞脱失并不明显,病程越长神经细胞脱失也越重,反之,在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例,很难判定是否有神经细胞脱失,特别是在海绵状变性不明显的标本中,尤为困难。

(3)胶质细胞增生:不论是急性经过或慢性进行性的症例,胶质细胞增生均十分突出,以星形胶质细胞为主,病程长经过缓慢者尤为突出,但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行,有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞,通常看不到小胶质细胞增生,胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

(4)白质改变:在慢性经过和病程较长的CJD,往往能看到大脑白质,海马缴,穹窿和视神经改变轻微,脊髓后根节,周围神经和自主神经均正常。

(5)淀粉样斑块:主要存在于小脑分子层,其次是齿状核,顶叶,海马,杏仁核,Coll核,三叉神经脊核和脊髓后角,淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状,大小不等,被PAS着染的物质组成,刚果红亦可着染,CJD病程短于6个月者,不能看到这种斑块,长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

3.电镜所见

突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清,突触小泡明显减少,CJD的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole),神经细胞胞浆内染色体减少或消失,脂褐素堆积,髓鞘变薄,轴浆空化,星形胶质细胞增生,其胞浆内可见大量的次级溶酶体,偶可见到Rosenthal纤维,淀粉样斑块由7~10nm大小,放射状物质组成,混有10~100nm大小的浓染的颗粒,偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

4.免疫组织化学

免疫组织化学染色,应用于朊蛋白感染疾病的诊断,无疑是一很大的贡献,以PrP抗血清为第一抗体,发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布,并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆,早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD 30例,GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片,进行了免疫组织化学染色,结果表明CJD仅59.0% ,GSS 100.0%为阳性,其余各类变性疾病,如Alzheimer病,进行性核上麻痹,Huntington舞蹈病,脊小脑性共济失调,Pick病等均为阴性,但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果,事实是病程长于13个月的CJD,仅为该病的11%~61%,而病程较短的CJD仍为阴性,针对这一不足,近来有人成功地改进了染色前的操作过程,名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving),这样,即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

5.新变异型CJD的病理特点

近年,英国,法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD,称此为新变异型CJD(new variant of CJD),其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外,尚具有以下特征:

①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重;

②PrP沉积广泛,尤以枕叶视皮质为最;

③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反,呈斑块型分布。

预防

至今尚无证据在人皮肤无损伤情况下一般接触导致传染患病者,研究证明外分泌物包括眼泪,鼻涕,唾液和粪便等,均无传染性的报道,流行病学亦未发现一般医疗护理接触CJD发病者。

基于以上情况预防重点应是严格处理CJD病人的脑组织,血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械,敷料及其废弃物,要采取严格消毒措施,手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸纳溶液浸泡60min共3次,或1N氢氧化钠溶液浸泡30min,共3次,敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜,取血注射器和针头宜用一次性制品,用后应作严格销毁焚烧处理为妥善,医护接触病人尤其取血,注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。

并发症

智能障碍 褥疮

病变损害皮质,底节,丘脑,小脑,脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统,由于精神,意识,智能障碍 ,导致可以出现各系统功能失调及障碍,如延髓麻痹可致进食困难,呛咳,肺部感染;脑干病变也可影响心血管功能;长期瘫痪 卧床引致褥疮 等。

症状

乏力 注意力不集中 疲劳 抽搐 抽风 眩晕 失眠 忧郁 焦虑 头晕

本病发生在25~78岁,平均58岁,男女均可罹患CJD,但近年英国,法国报告的新变异型CJD,发病年龄较经典型为轻,平均26岁,本病大部分为散发性,15%为家族遗传性,另有部分为医源性,医源性或感染性CJD见于应用被污染的脑深部电极,角膜移植,死后从垂体提取的生长激素和促性腺激素注射,以及硬脑膜移植等,据文献报告,这种医源性CJD已超过300例,尽管其潜伏期可长达5~20年。

1.临床表现大致可以分为以下3个时期

(1)初期:主要表现为乏力 ,易疲劳 ,注意力不集中 ,失眠 ,抑郁 不安,记忆困难等,此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁病,有时尚伴有头痛 ,头重,眩晕 ,视力模糊或共济失调 等神经症状。

(2)中期:亦称痴呆 -肌阵挛 期,此期记忆障碍尤为突出,甚或外出找不到家门,迷路,人格改变 ,直至痴呆,有的伴有失语,失认,失行,四肢肌体力增高,腱反射亢进 ,Babinski征往往阳性,有的出现多动或癫痫发作,轻偏瘫 ,视力障碍 ,小脑性共济失调 ,肌强直等,少数病例也可出现肢体肌肉萎缩 ,此期约2/3患者出现肌阵挛。

(3)晚期:呈现尿失禁 ,无动性缄默 或去皮质强直,往往因褥疮或肺部感染 而死亡,CJD患者85%于发病后1年死亡,少数可于发病后3周以内或长至8年以上死亡。

最近两年,英国,法国共发现52例散发型CJD,其发病年龄,临床表现以及病理所见等,与传统的或经典的CJD有很大的不同,称此为新变异型CJD,临床特征是:

①发病年龄轻,平均26岁±7岁;

②首发症状多为精神异常和共济失调;

③精神异常包括焦虑 ,忧郁 ,孤僻,萎靡等;

④记忆障碍较突出,晚期发展为痴呆;

⑤多有肌阵挛发作;

⑥脑电检查时,不出现周期性同步放电;

⑦感觉异常较少见;

⑧晚期有锥体束征或锥体外系损伤征象。

2.临床病理类型

由于病变损害皮质,底节,丘脑,小脑,脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统,其临床表现和病理所见结合,可分出如下临床病理类型:

(1)额顶椎体束型:临床表现进展性痴呆,肌强直,肌阵挛发作和锥体束征等,即相似于Jakob痉挛性假硬化 (spastic pseudosclerosis)。

(2)枕颞视觉障碍型:病变以枕颞叶受累为主,临床表现视觉障碍皮质盲等,同时进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐 者,近似于Heidenhain综合征。

(3)共济失调型:病理损害以小脑为重,临床表现小脑性共济失调,同时有进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐症状者。

(4)肌萎缩型:病变累及中枢神经系统,如皮质等同时累及延髓球部和脊髓前角细胞,临床表现进行性痴呆 ,椎体束征外,突出表现延髓球麻痹 和脊髓性肌萎缩 等所见者。

(5)全脑或弥漫型:病变广泛累及中枢神经系统,临床表现有进展性痴呆伴有锥体束征,锥体外束征和小脑共济失调等。

(6)变异型海绵状脑病:包括家族性老年性痴呆等。

另外,国外有人报告经病理证实的CJD 158例,作者将其中的152例临床上分为3型:亚急型137例;中间型12例;肌萎缩型3例。

亚急型中约1/3出现高级神经活动障碍,行为紊乱,伴共济失调和头晕 ,多数患者最初症状即为共济失调,言语困难,视力模糊,视力变形及视幻觉 等,全部患者均有痴呆,82%发生肌阵挛,11%有舞蹈-徐动样多动,迅速出现精神颓废并发展为去皮质强直,病程短,进展快,通常持续数月死亡,中间型病程为20个月至16年,具有多种临床表现,肌萎缩型为肢体或脑神经支配的肌肉出现萎缩和乏力,值得提出的是,本型多无肌阵挛及视力减退,痴呆进展缓慢,1~7年后病情迅速恶化,1年之后死亡,强调指出的是即使是肌萎缩型,肌电图无特征性改变,该型及中间型脑电图也无特征性改变,其诊断往往取决于病理检查。

 

检查

1.血尿便常规 ,生化,肝肾功能均无异常所见。

2.脑脊液细胞和蛋白多数在正常范围,少数病例蛋白轻度升高,双向电泳可见异常蛋白,但体液免疫和细胞免疫均无阳性反应,利用免疫方法检测脑脊液中14-3-3脑蛋白,总敏感度为96%,其特异性为80%,值得注意的是对进行性痴呆,而近期无脑梗死的患者,其特异性可高达99%,提示14-3-3脑蛋白测定对CJD具有极高的诊断价值。

3.血清S100蛋白的诊断价值

血清S100蛋白浓度测定,对CJD诊断特异性达到81.1%,敏感性为77.8%,在肯定或很可能是CJD的患者中,血清S100蛋白浓度显著不同于其他疾病。

4.脑电图检查

脑电图改变被认为是临床诊断CJD的重要根据,疾病的不同时期,脑电改变也不尽相同,在早期病例脑电图只表现为轻度异常或α波减少,慢波异常,仅为广泛存在的非特异性慢波,两侧半球可有若干差别,无特征性意义,病情发展中晚期则出现在低波幅慢活动背景上出现0.5~1s周期性棘波,尖波或三相波发放,构成CJD特征性脑电图所见;极期则呈现特异性的周期性同步放电(periodic synchronous discharge,PSD),特别连续多次描记脑电特征性所见,对临床诊断有重要意义。

5.头颅影像学检查

通常在早期头颅CT无异常所见,病情进展快至中晚期可见脑沟变宽,脑室中度扩大,脑萎缩,MRI可见皮质萎缩明显白质无特殊所见,排除其他各种局灶性脑病,有助于临床诊断。

6.正电子脑扫描(PET)

可见颞叶代谢率降低或两半球不对称。

7.脑活检

特征性光镜和电镜所见对临床确诊具有重要意义。

诊断鉴别

诊断标准

CJD的临床诊断,在疾病早期比较困难,不过,参照以下数点,作出临床诊断是可能的:

1.绝大多数CJD,发生在中年以上。

2.既有神经症状,如共济障碍,抽风 等,又有精神症状,如记忆困难,智力减退等。

3.进展迅速,通常在发病后数周或数月内发展为痴呆,无动性缄默或去皮质强直。

4.实验室检查

有条件的医院或送到有条件的医院,可发现以下改变:

(1)脑电图:初期为非特异性慢波,极期可出现周期性同步放电。

(2)脑脊液:可发现14-3-3蛋白。

(3)血清:可证实S100蛋白浓度增高。

(4)脑活检:通常采用右侧额叶皮质,可发现灰质海绵状变性,神经细胞脱失,胶质细胞增生和PrPSC。

5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD,大概是CJD和可能是CJD。

(1)进行性痴呆,通常在两年以内。

(2)肌阵挛,视力改变,小脑症状,无动性缄默4项中患者占有其中2项。

(3)特征性脑电改变即周期性同步放电。

具备以上3项可诊断大概是CJD,仅具备1,2两项,不具备第3项者,诊断可能是CJD;如患者接受脑活检,发现海绵状态和PrPSC者,则诊断为肯定是CJD,脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。

鉴别诊断

临床诊断CJD时,应与Alzheimer病,皮质下动脉硬化 性白质脑病(Binswager病),多梗死痴呆 ,多灶性白质脑病,进行性核上性麻痹 ,橄榄脑桥小脑萎 缩,脑囊虫,等相鉴别。

治疗

就诊科室:内科 神经内科

治疗方式:药物治疗 对症治疗 支持性治疗

治疗周期:3个月

治愈率:30%

常用药品: 奥拉西坦胶囊 盐酸多奈哌齐片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000--12000元)

(一)治疗  

目前,CJD仍属于无法治愈的致死性疾病,临床只能对症处理并发症及给予支持治疗。随着人们对该病发病机制的逐渐阐明,不远的将来人们有可能找到治愈这类疾病的原则与方法,能找到控制PrPC转变为PrPSC或PrPCJD的途径,因为人们已经发现缺乏PrPC基因的鼠并不发生CJD,因此,应用反义寡核甘酸或基因治疗,可能达到预期目的。另一有利方面,此组疾病的防治已引起WHO及其相关机构的高度重视。  

CJD患者能否直接传染给人,目前不能得出确切结论,也未发现医务人员较其他职业工作者易患CJD的报告。即使这样,从防患于未然出发,宜注意以下几点:

①医务人员或实验室工作者,若皮肤破损暂勿直接接触患者或实验材料;

②CJD患者用过的注射器及检查器械等,尽可能一次性处理;

③CJD患者脑活检器械应设标志,每次均要高压消毒;

④必要时可放入5.25%次氯酸钠液浸泡60min以上。  

(二)预后  

本病长期潜伏(数年至30年)短病程,即发病后进展快,持续性进展,多在数月至1年内死亡,少数亦在2年内死亡,极个别报告几年病程者,无特效疗法。预后极差。

护理

1、忌烟:香烟中的有害物质可以直接刺激呼吸道,烟雾会给周围人群的健康带来危害,所以,应彻底杜绝烟草。
 
2、忌寒凉食物:寒冷食物会刺激肠胃,所以为了更好的恢复,应少吃或不吃。
 
3、忌油炸及辛辣刺激食物,辛辣食物如辣椒、洋葱、 生蒜、胡椒粉等。

饮食保健

根据不同的症状有不同情况的饮食要求,具体询问医生,针对具体的病症制定不同的饮食标准。

1.宜吃蛋白质含量高的食物; 2.宜吃铁元素含量高的食物; 3.宜吃维生素C和B含量高的食物。

南瓜子仁

葵花子仁

白果(干)

赤小豆

1.忌吃辛辣刺激性的食物; 2.忌吃了寒凉性的食物; 3.忌吃盐分过重的食物。

鹿肉

鸡肝

杏仁

松子仁

1.宜吃蛋白质含量高的食物; 2.宜吃铁元素含量高的食物; 3.宜吃维生素C和B含量高的食物。