先天性非溶血性黄疸

先天性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)，是一组综合的病症，系1092年法国医师Gilbert首先报告，为非溶血性、非结合性胆红素血症所致的黄疸。先天性患者家族中有25%～50%的人有此病，为常染色体显性遗传病。从严格的定义讲，其特点为非溶血性，非结合性高胆红素血症，而血清胆酸正常，肝功能正常。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.0003%(新生儿发病率为0.0003%)

易感人群：儿童

传染方式：无传染性

并发症：溶血性贫血

治疗常识

就诊科室：内科内分泌科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：1个月

治愈率：65%

常用药品：人血白蛋白

治疗费用：

温馨提示

主要表现为自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性;黄疸可以持续存在达老年，但是往往随着年龄的增长而逐渐减退。

病因

(一)发病原因

遗传因素（45%）

生物亲代与子代之间、子代个体之间相似，亲代的性状可在下代表现的现象。遗传物质从上代传给后代。目前多数人认为，先天性非溶血性黄疸与遗传有关。

肝细胞摄取和结合功能缺陷（45%）

获得性的肝细胞中微粒体器中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足，影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行，以致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍，因而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷。

(二)发病机制

在所有病人肝穿刺活体组织标本中，证实肝脏的胆红素葡萄糖醛酸转移酶的活力值明显减低，提示肝脏从血浆中清除间接胆红素的能力降低，但血浆非结合胆红素的浓度与该酶活力降低的程度无明显关系，这可能由于部分Gilbert综合征病人也同时存在着缓和的代偿性溶血情况所致;从胆红素转运动力学研究提示，非结合高胆红素血症的原因不是由于生成过多，而是由于转运缺陷，另一方面通过部分病人伴有BSP转运异常，也提示本综合征有部分病人具有转运功能缺陷，由于游离胆红素进入肝细胞后，被肝细胞浆内的两种低分子可溶性“受体蛋白”(Y，Z蛋白接受)带到滑面内质网，在酶的作用下进行结合，若Y，Z蛋白量不足或接受功能差时，则造成运输障碍也会影响肝细胞对非结合胆红素的摄取与结合，根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为两型，其发病机制可能有所不同。

1.轻型较重型多见，血清胆红素低于85.5µmol/L，粪内尿胆原正常，其发病机制可能为肝细胞摄取及转运非结合胆红素的过程有缺陷，如肝细胞浆内可溶性蛋白受体不足或其接受功能不良，造成肝细胞内非结合型胆红素的转运障碍，而影响了肝细胞对非结合型胆红素的摄取不良，但也可能有一部分轻症病人与重症病人的发病机制相同，是属于同一类型的，即由于葡萄糖醛酸转移酶活力减低不明显所致，但由于缺乏敏感检测技术，而与测不出极轻度酶活力的降低有关。

2.重型血清胆红素大于85.5µmol/L(5mg/dl)，常在新生儿期即出现黄疸，由于同时伴有肝细胞中微粒体内葡萄糖醛酸转移酶活力不足，而致肝细胞结合功能不良，造成非结合胆红素增高血症的黄疸。

预防

1、及时的进行婚前体检和产前诊断两个环节，也是很关键的。如超声监测、染色体检查等。

2、孕前不宜饮酒、抽烟、疲劳、用药等，孕期应避免感冒、阳光直射、高温、远离化学有害物等。

3、分娩后及时给孩子进行胆红素、血常规、超声监测等。

并发症

溶血性贫血

可有轻度溶血性贫血。

症状

黄疸胆汁排泄受阻阻塞性黄疸易疲乏消化不良溶血性贫血

主要表现为自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性;黄疸可以持续存在达老年，但是往往随着年龄的增长而逐渐减退，血清胆红素低于102.6μmol/L，一般小于51.3μmol/L，有昼夜或季节性波动，约1/3病例在常规检查时正常，可因疲劳，情绪波动，饥饿，感染，发热，手术，酗酒，妊娠诱发或加重黄疸。

病人一般情况尚可，多无明显自觉症状;部分病人可伴有易疲劳，肝区不适，消化不良等，有时Gilbert综合征患者也可伴有轻度溶血性贫血。

除偶见显性黄疸外，无异常体征，肝脾常不肿大。

根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为轻型和重型，轻型较重型多见，血清胆红素低于85.5μmol/L;重型的血清胆红素大于85.5μmol/L，常在新生儿期即出现黄疸。

检查

大多数病例的黄疸轻微，血清总胆红素在22.1～51.3μmol/L,少数至85～102μmol/L或更高，主要为血中非结合胆红素升高，血清胆酸正常，其他肝功能试验正常(如ALT，AST和γ-GT)，无溶血证据，红细胞脆性试验正常，尿胆红素阴性，粪中尿胆原量正常，尿中尿胆原量不增加。

1.胆囊显影良好，胆囊造影可无异常。

2.苯巴比妥试验：苯巴比妥能够诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆非结合胆红素的浓度，口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg;服完药物后测定血浆胆红素的浓度，多数病人黄疸改善，血清间接胆红素明显下降，甚至可达正常;如系UGT1的完全缺如所引起的黄疸则无效。

3.低热量饮食试验： 2～3天内每天给予1674kJ(400kcal)饮食，若血浆间接胆红素值增加大于100%，或增加25.65μmol/L，有诊断意义，恢复正常饮食后12～24h，降至基础水平，低热量饮食试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%，饥饿引起Gilbert综合征患者血清胆红素升高机制可能是多因素的，与饥饿引起的下列改变有关：肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低;血红素分解代谢增加;脂肪组织内脂解，游离脂肪酸增加，引起胆红素游离和释放入循环;肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。

4.给Gilbert综合征病人示踪剂量的放射性核素标记的间接胆红素，并测定24h后在血浆中存留的百分数，Gilbert综合征病人的数值比正常人增高。

5.肝活检查无明显改变，偶可见少量脂肪性变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着，肝穿刺取活体组织做胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力测定，其活力较正常人明显减低，电子显微镜检查，可见到肝细胞内的粗面内质网及其上的蛋白微粒均显著减少，滑面内质网则增加肥大。

诊断鉴别

诊断标准

由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆，而导致处理错误，因而临床确诊较为重要，下列几点高度提示Gilbert综合征：

1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸，有发作诱因，可有家族史，一般状况良好，无明显症状。

2.体格检查除轻度黄疸外，无其他异常体征，肝脾多不大。

3.一般肝功能(ALT，AST，AKP，胆汁酸)正常，仅有血浆非结合胆红素增高水平的波动性升高。

4.无溶血性，肝细胞性，阻塞性黄疸证据。

5.肝组织病理学检查正常。

如在12～18个月内经2～3次随访，无其他实验室异常发现，即可诊断为Gilbert综合征，检测UGT1启动子内TATAA序列或基因有无突变有助于诊断。

鉴别诊断

需要与脂肪肝，酒精中毒，慢性胆囊炎，肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非结合性高胆红素血症相鉴别;还需要与慢性溶血性黄疸鉴别，后者除间接胆红素增高外，尚有贫血，网织红细胞增高，尿中尿胆原亦有所增高，部分血清病原学阴性病毒性肝炎被误诊为Gilbert综合征的原因有：病史不详，片面重视治疗试验及饥饿试验，对肝穿刺活组织检查缺乏重视。

治疗

就诊科室：内科内分泌科

治疗方式：药物治疗支持性治疗

治疗周期：1个月

治愈率：65%

常用药品：人血白蛋白

治疗费用：

(一)治疗 　　

一般不需要特殊治疗。但是应注意避免导致黄疸加重的诱因。　　

苯巴比妥和其他能诱导UGT1活性药物：给本病患者口服苯巴比妥、格鲁米特(导眠能)、氯贝丁酯(祛脂乙酯)，1周后，血清间接胆红素会降至正常，其机制可能为胆红素廓清加速(由于酶诱导)和胆红素转换率减低，但仅有暂时性效果。苯巴比妥30mg，3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸转移酶的活力，而促进肝细胞的结合功能，以降低高非结合胆红素血症。　　

原卟啉锡(Tin-protoporphyrin)能竞争性抑制血红素加氧酶，减少胆红素生成，但其对本病的价值，尚待证明。　　

(二)预后 　　

Gilbert综合征系一良性疾病，良性经过，预后良好。