暴发性肝衰竭
暴发性肝衰竭(fulminant hepatic failure,FHF)是指病前患者无肝病而突然出现大量肝细胞坏死或肝功能显著异常,并在首发症状出现后8周内发生肝性脑病(hepaticenc ephalopathy,HE)的一种综合征。暴发性肝衰竭的病因多种多样,根据病原可分为感染性,毒素性,代谢性,浸润性,自身免疫性,缺血性,放射损伤性及原因不明性。
基本知识
医保疾病: 否
患病比例:占肝炎患者的0.5%
易感人群: 无特定的人群
传染方式:无传染性
并发症:上消化道出血 昏迷
治疗常识
就诊科室:外科 肝胆外科 普外科 内科 消化内科 感染中心 肝病科
治疗方式:药物治疗 康复治疗
治疗周期:2-3个月
治愈率:10%
常用药品: 肝复康丸 辅酶Q10胶囊
治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——8000元)
温馨提示
饮食护理患者术后第2天肠蠕动恢复,嘱其试饮水
病因
(一)发病原因
暴发性肝衰竭的病因多种多样,根据病原可分为感染性,毒素性,代谢性,浸润性,自身免疫性,缺血性,放射损伤性及原因不明性。
1.感染性 病毒感染,尤其是病毒性肝炎是我国暴发性肝衰竭最常见的原因,其他病毒也偶有发现。
(1)肝炎病毒:目前发现的肝炎病毒有7种,依次分别为甲型肝炎病毒(hepatitis A virus,HAV),乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV),丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV),丁型肝炎病毒(hepatitis D virus,HDV),戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV),庚型肝炎病毒(hepatitis G virus,HGV亦称为GBV-C)和TTV(TT为在其体内首次发现该病毒的患者姓名的缩写),单纯HAV感染很少引起暴发性肝衰竭,其危险性约为0.01%~0.1%,1988年我国上海甲型肝炎流行,共发病30余万人,死于单纯HAV感染者仅25例,但甲型肝炎合并其他慢性肝炎时发生暴发性肝衰竭的危险性明显增加,尤其是合并慢性活动性乙型肝炎,慢性丙型肝炎或肝硬化,但HBsAg携带者合并甲型肝炎则预后良好,单独HBV感染或HDV同时感染是发生暴发性肝衰竭的主要原因,当HBV前C区第1896位发生G→A点突变时,使原来为色氨酸的密码TGG变为终止密码TAG,导致前C蛋白的合成中断,HBeAg转为阴性,此突变株可引起HBeAg阴性的暴发性乙型肝炎,HBeAg阳性的暴发性乙型肝炎则是由野生株引起,HDV是一种缺陷病毒,需要HBV的表面抗原HBsAg作为其病毒的外壳,所以HDV的感染可以是与HBV同时感染,也可以是慢性HBV感染者重叠感染HDV,HDV感染者发生暴发性肝衰竭的危险性远大于单纯HBV感染者,HBV慢性携带者在感染HDV后也可发生暴发性肝衰竭,HCV引起暴发性肝衰竭的作用尚不明确,在日本等亚洲地区HCV感染可能是暴发性肝衰竭的主要原因之一。
(2)其他病毒感染:免疫低下,免疫抑制,新生儿及AIDS患者感染其他病毒也可导致暴发性肝衰竭,如单纯疱疹病毒感染,尤其是新生儿的播散性感染及免疫功能低下者可导致致死性的暴发性肝衰竭,AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-带状疱疹病毒,可导致水痘性肝炎,发生暴发性肝衰竭,由E-B(Epstein-Barr)病毒感染引起的暴发性肝衰竭已有16例报告,免疫功能正常者也可发生,其病死率高达87%,其他如巨细胞病毒,副黏病毒感染也可导致暴发性肝衰竭。
2.毒素性
(1)药物的特异质反应:许多药物可引起暴发性肝衰竭,其中常见的药物有麻醉药氟烷,异氟烷,甲氧氟烷,氯仿等,抗结核药物如异烟肼,利福平,抗抑郁药如苯乙肼及苯妥因钠,可卡因,氯丙嗪等,抗凝药如双香豆素,磺胺类药物如水杨酸偶氮磺胺吡啶,非固醇类雄激素拮抗药Bicalutamide,酒精中毒治疗药二硫化四乙基秋兰姆(disulfiram),娱乐性药物“舞蹈药”ecstasy,降压药乙肼苯哒嗪,抗癫痫药丙戊酸,以及抗甲状腺药物,非固醇类抗炎药物,二性霉素B,甲基多巴,环磷酰胺,5-氟尿嘧啶,6-巯基嘌呤,镇静药等。
(2)毒性反应:对乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常见的药物之一,也是欧美国家暴发性肝衰竭发生的最主要原因,在营养不良或饥饿状况下,肝脏谷胱甘肽减少,对药物的敏感性增加,甚至治疗剂量的对乙酰氨基酚也可引起暴发性肝衰竭,还有非那西丁和水杨酸盐等,某些化学性毒物及然性毒物均可引起暴发性肝衰竭,前者如四氯化碳,半乳糖胺,酒精,四环素,磷等,后者包括某些草药及毒蕈(如瓢蕈,白毒伞蕈,粟茸蕈等),黄曲霉毒素,细菌毒素等。
3.代谢性 引起暴发性肝衰竭最常见的代谢性疾病是Wilson病,亦称为肝豆状核变性,可伴有溶血性贫血或溶血危象,角膜可有Kayser-Fleischer环,血清转氨酶和碱性磷酸酶水平相对较低,有时可有视野模糊及无结石性胆囊炎。
4.浸润性 包括脂肪浸润和肿瘤浸润,均可导致暴发性肝衰竭的发生,脂肪的肝浸润包括妊娠急性脂肪肝,Reye综合征等,大量脂肪滴占据了肝细胞体积的绝大部分,使肝细胞不能发挥正常功能,应用丙戊酸或静脉应用大剂量四环素也可引起类似病变,肝脏肿瘤浸润导致暴发性肝衰竭是一种不常见的表现,肝脏的原发性或转移性肿瘤均可引起,包括黑色素瘤,恶性淋巴瘤,小细胞肺癌,尿道上皮癌等,有时肿瘤可广泛性地转移到肝血窦,而在肝内探查不到转移结节,临床表现为暴发性肝衰竭。
5.自身免疫性 自身免疫性肝病是指一系列累及肝脏的免疫性疾病,包括自身免疫性肝炎,自身免疫性硬化性胆管炎及肝移植后自身免疫性肝炎,临床检查可有平滑肌抗体,抗核抗体及肝肾微粒体抗体阳性,前二者主要是由于基因方面的异常易于产生自身免疫,其肝脏自身抗原多肽被T淋巴细胞识别后产生针对肝脏的自身免疫性损伤,肝移植后自身免疫性肝炎的发病机制仍然不清,一种类风湿性疾病成年发病的Still病,有时也累及肝脏导致暴发性肝衰竭。
6.缺血性 血管性因素导致暴发性肝衰竭很少见,肝脏缺血可由全身性血流动力学改变(如心源性休克,中暑及反复发生的心律失常等)所致,也可由局部性的血流动力学障碍(如急性肝前静脉阻塞)引起。
7.放射损伤性 放射损伤导致的暴发性肝衰竭并不多见,急性放射病或肝脏局部大剂量放疗有时也可引起暴发性肝衰竭。
8.其他 乙肝病毒携带者在应用干扰素和免疫抑制药治疗时,肝功能可恶化,有时导致暴发性肝衰竭,另外,除以上病因外,还有约1/3的暴发性肝衰竭患者病因不明,一般认为这部分患者的病因与肝炎病毒有关,可统称为非甲-庚肝炎。
(二)发病机制
暴发性肝衰竭的发病机制因病因的不同而异,在我国病毒性肝炎是暴发性肝衰竭发生最常见的原因,其中乙型肝炎的发病机制研究最为广泛,目前认为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)是导致肝细胞广泛性坏死的主要效应细胞,CTL细胞通过双识别机制攻击受HBV感染的肝细胞,受主要组织相容复合物(major histocompatibility complex,MHC)-Ⅰ的限制,受攻击的肝细胞膜上需同时表达HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ,CTL也必须同时识别这两种抗原才能与靶细胞结合,释放穿孔素及其他淋巴因子攻击溶解靶细胞;CTL细胞表面还有淋巴细胞功能相关性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l,LFA-l),肝细胞膜上则存在LFA-1的配基-细胞间黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l,ICAM-l),使得肝细胞可吸引表达LFA-l的CTL细胞,并使其与肝细胞黏附。
预防
应防止暴发性肝衰竭进一步恶化,当肝性脑病出现时,即使在深夜所有上述措施也应尽快进行,并迅速转送到肝病治疗中心。
并发症
上消化道出血 昏迷
1.肝性脑病 肝性脑病的发病机制至今尚未完全阐明,相关的有氨中毒学说,支链氨基酸与芳香氨基酸比例失衡及假性神经递质学说,γ-氨基丁酸学说等,其他一些神经毒性物质的增多,如硫醇类,短链脂肪酸,谷氨酰胺和α-酮戊二酸等,均与肝性脑病的发生有一定关系,肝功能衰竭的晚期均可发生肝性脑病,有广泛门-腔侧支循环或门-腔分流术的患者,进食蛋白过多或上消化道出血 也可诱发肝性脑病。
肝性脑病早期的症状包括性格改变,欣快或抑郁,智力减退,睡眠习惯改变以及不适当的行为等,最具特征性的神经体征为扑翼样震颤,晚期可出现昏睡或昏迷 ,根据临床表现可将肝性脑病分为4期:
(1)前驱期(Ⅰ期):轻度性格和行为改变,如沉默,淡漠或兴奋,欣快常无或仅有轻微的神经体征。
(2)昏迷前期(Ⅱ期):轻微精神错乱,行为反常,计算,定向及理解力减退,神经体征明显,如反射亢进,肌张力增强,病理反射阳性,出现肝臭和(或)扑翼样震颤。
(3)昏睡期(Ⅲ期):以昏睡或浅昏迷为主,各种神经体征持续或加重,少数有极度精神或运动性兴奋。
(4)昏迷期(Ⅳ期):呈昏迷状态,对各种刺激均不起反应。
2.脑水肿 暴发性肝衰竭发生脑水肿的机制尚未完全明了,可能是血管性及脑细胞毒性共同作用的结果,与血-脑屏障的崩解,脑细胞线粒体功能受损,脑细胞膜Na -K -ATP酶受抑制,胆汁酸-内毒素-氨的协同作用,致渗透性氨基酸-牛磺酸/谷氨酰胺在星形胶质细胞内堆集,脑渗透压调节功能受损,细胞外间隙扩大,脑血管内微血栓形成 及脑血管对二氧化碳的反应性丧失导致脑阻力血管扩张,脑血流的自动调节功能丧失有关,脑水肿发生后患者昏迷加深,有呕吐,血压升高,视盘水肿 等颅内压增高的表现,可有瞳孔扩大,固定及呼吸变慢,心动过缓,锥体束征阳性,踝阵挛,严重者可形成脑疝 ,如形成中脑幕疝,可出现陈-斯(Cheyne-Stokes)氏呼吸,瞳孔缩小,眼睛向上方凝视及性格改变,如形成大脑中叶勾突幕疝,可出现意识丧失,瞳孔散大固定,半身瘫痪 等,如形成小脑扁桃体枕骨大孔疝,可导致意识丧失,呼吸不规则甚至暂停,如不及时治疗可迅速死亡。
3.继发感染 由于机体免疫功能的减退及侵入性诊疗操作和广谱抗生素的应用等因素,使暴发性肝衰竭患者易于产生继发感染,常见的继发感染包括肺部感染,败血症 ,尿路感染 ,胆道及肠道感染,真菌感染等,病原菌以G 菌为主,最多见的为金黄色葡萄球菌,其次为表皮葡萄球菌,其他还有肠道菌及厌氧菌等,真菌感染则是导致患者死亡的主要原因之一,患者可出现发热,外周血白细胞计数升高,中性粒细胞分类增加,核左移,病情急剧恶化,并可出现各系统感染的相应症状。
4.原发性腹膜炎 暴发性肝衰竭发生原发性腹膜炎 的原因可能与肠原性细菌易位(translocation)通过胃肠屏障进入血流及机体与腹腔抵抗力下降有关,有资料表明腹水 蛋白<10g/L者发生原发性腹膜炎的概率是腹水蛋白>10g/L者的10倍,原发性腹膜炎的临床特点包括:
(1)急性起病而无空腔脏器穿孔。
(2)发热,多为持续低热,也可有弛张高热及寒战。
(3)可有腹痛 ,肠鸣音减弱,也可有肌紧张和反跳痛等腹膜刺激征,但大多较轻。
(4)腹水迅速增加,利尿效果不佳。
(5)腹水检查为黄色混浊,Rivalta试验阳性,腹水白细胞计数>0.5×109/L,分类中性粒细胞>50%,或多形核粒细胞计数>0.25×109/L时有诊断意义,腹水培养应采用床边接种10ml于血培养瓶中,以提高阳性率。
(6)血培养阳性率为40%~60%,同时尿培养也有一定的阳性率。
(7)外周血白细胞计数升高,中性粒细胞分类增加,但原有脾功能亢进 者白细胞计数可不增高。
5.肝肾综合征 肝肾综合征是在严重肝细胞坏死后,产生门脉高压,体内扩血管物质增加,外周血管阻力减小,有效循环血量相对减少,导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统,交感神经系统活性增高及抗利尿激素分泌增加,产生腹水和水肿及肾脏血管收缩,超过肾功能的代偿功能,产生的功能性肾功能不全,暴发性肝衰竭患者产生肝肾综合征多为急性型,发生于严重肝功能不全伴腹水的患者,或伴发肝性脑病,细菌感染或出血的患者,表现为少尿或无尿,血浆尿素氮和肌酐水平迅速增高,尿常规检查正常或轻微异常,尿/血浆渗透压比值>1.0,尿钠浓度<10mmol/L,尿/血浆肌酐比值>30,常伴有腹水,稀释性低钠血症 ,低血压 和黄疸 ,经扩容治疗不能获得持久的改善。
6.上消化道出血 暴发性肝衰竭患者有明显的凝血机制障碍,加上门脉高压的形成,肝脏对胃泌素和组胺等物质的灭活减少导致高胃酸分泌,内毒素血症等因素,极易发生上消化道出血,暴发性肝衰竭患者发生上消化道出血最常见的原因是急性弥漫性胃黏膜糜烂,食管静脉曲张破裂出血较少见,出血往往较突然,一般无明显先兆征象,少数患者可有频繁呃逆 ,表现为突然大量呕吐鲜血,血压迅速下降进入休克 状态,出血发生后患者原有的肝脏损害进一步加重,黄疸进行性加深,凝血酶原时间进一步延长,并在数天内出现肝性脑病,肝肾综合征或原发性腹膜炎等严重并发症,上消化道出血是暴发性肝衰竭最常见的致死性并发症,也是其他严重并发症的始因。
7.凝血功能障碍 暴发性肝衰竭引起凝血功能障碍的原因与以下因素有关:
(1)凝血因子生成减少或消耗过多。
(2)血小板减少和功能障碍。
(3)弥漫性血管内凝血 (DIC)。
(4)血中抗凝系统异常。
(5)无效的异常纤维蛋白原形成。
(6)维生素K依赖的凝血因子异常。
暴发性肝衰竭出血的发生率达73%,其中严重出血为30%,最常见的出血部位是胃肠道,其他包括鼻咽部,肺,腹膜后,肾脏,注射部位等,颅内出血少见,但后果严重,DIC发生后毛细血管及小血管内广泛微血栓形成,大量消耗凝血因子和血小板,随后引起继发性纤维蛋白溶解,导致更严重的出血,临床表现为皮肤,黏膜广泛出血,并引起循环衰竭及肾,脑等重要器官功能障碍,加速死亡。
8.呼吸衰竭 和肝肺综合征 约30%的暴发性肝衰竭病人发生成人呼吸窘迫综合征 (ARDS),患者出现呼吸频数困难,心率加快,发绀,烦躁,并进行性加重,呼吸频率>35次/min,可出现血水样痰,经常规给氧难以缓解,早期心肺检查可无异常,随着病情的发展可听到湿啰音和哮鸣音及吸气末爆破音,后期出现肺实变体征,X线检查早期无异常或肺纹理轻度增加,中晚期可出现斑片状或大片阴影甚至呈“白肺”,血气分析动脉血氧分压<8kPa并进行性下降,肺泡气-动脉血氧分压差增大,诊断依据临床表现和血气分析结果不难作出,但应注意与心源性肺水肿 鉴别。
肝肺综合征是近10年来提出的概念,是指由于肝脏的基础病变导致肺血管扩张形成肺内动-静脉分流及动脉血氧合功能障碍所致的严重低氧血症,其原因可能是由于肝脏对体内的肺血管扩张物质灭活减少,使细胞内的cAMP,cGMP含量增加,导致肺血管缺氧收缩功能丧失及扩张,临床上有发绀,杵状指,门脉高压及高动力循环的表现,可有直立脱氧(orthodeoxidation)(指患者从平卧位改为立位时PaO2下降10%以上)和平卧呼吸(platypnea)(指患者从平卧位改为立位时发生气短,躺下即缓解),血气分析以PaO2降低为主要特点,轻者PaO2也可正常,但肺泡-动脉血氧压差明显增大>2.0kPa,胸片可正常或因间质密度增加而呈结节状,对比-增强超声心动图检查可发现肺内动静脉扩张,99锝-白蛋白大聚体(99technetium-macroaggregated albumin)全身扫描可发现肺外器官有显示。
9.低白蛋白血症暴发性肝衰竭时因大量肝细胞坏死,导致白蛋白合成功能衰竭,由于白蛋白在体内的半衰期为13天,因此若患者在2周内恢复或死亡,血清白蛋白水平可保持正常或原有水平,若病程超过2周,因体内的白蛋白逐渐分解,而肝脏合成白蛋白极少,可出现低白蛋白血症。
10.心血管和血流动力学异常暴发性肝衰竭时心血管系统并发症主要包括心脏本身损害,高动力循环和急性门静脉高压 ,心脏本身的损害可能主要是由于病毒对心脏的侵害及凝血机制障碍导致心脏出血性损害所致,临床表现为心律失常 及心电图改变,常见的有心动过缓,室性逸搏,房室传导阻滞 及ST-T改变,高动力循环的发生机制尚不清楚,可能与循环中扩血管物质增多,广泛性的血流短路及一氧化氮生成增多有关,临床表现为皮肤温暖,指端毛细血管搏动明显,脉搏洪大,低血压和循环时间缩短,这种高动力循环加上肺内血流短路导致的血氧合不足,极易引起组织缺氧,加重各脏器的损害,急性门脉高压是由于肝细胞广泛坏死导致的肝窦塌陷,肝细胞水肿导致的肝窦狭窄,使肝内血管腔减少,肝内血循环障碍,再加上高动力循环使门静脉血流量增多,门静脉压力超过1.33kPa(10mmHg)而形成的,急性门脉高压往往较慢性者压力要低。
11.低血糖 水电解质平衡紊乱和酸碱失衡约40%的暴发性肝衰竭患者有严重的低血糖,其发生机制包括糖异生障碍,胰岛素灭活减少,肝细胞内糖原储备减少糖动员障碍等,常见于儿童,低血糖可迅速出现,易被误为肝性脑病,并可加重肝性脑病和脑水肿,一般来说肝衰竭病人每天应至少补充300g葡萄糖,当血糖低于3.5mmol/L,应立即静注50%葡萄糖50~100ml,尽量应用高渗(30%~50%)葡萄糖液以减少水的摄入。
肝衰竭时由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抗利尿激素等的作用,使肾脏重吸收钠增加,但由于存在严重的水潴留,病人往往出现稀释性低钠血症,临床表现不明显;在肝衰竭的早期,患者还常出现低钾血症 ,到后期则因肾功能障碍而出现顽固性的高钾血症 ;另外由于呕吐及强效利尿药的应用等原因,可出现低氯血症加重代谢性碱中毒 ,诱发肝性脑病,低血钙,低血镁也可见到,肝衰竭时可发生各种酸碱失衡,其中最常见的是呼吸性碱中毒 ,其次是代谢性碱中毒或呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒,在晚期可出现呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒和代谢性酸中毒 ,一般来讲在肝衰竭的早期,由于低氧血症,高血氨,低血钾及贫血 等原因,刺激呼吸中枢导致过度换气,引起呼吸性碱中毒,随着病情的发展,低血钾的加重,过度的补碱和使用谷氨酸钠等碱性脱氨药,可在呼吸性碱中毒的基础上合并代谢性碱中毒,到病程的晚期,由于合并感染,肝肾综合征,出血,休克和缺氧等造成酸的积蓄,在呼碱+代碱的基础上出现代谢性酸中毒。
12.急性胰腺炎 在暴发性肝衰竭死亡患者尸解时发现约有1/3合并出血坏死性胰腺炎,其发生机制不明,有人统计在暴发性肝衰竭患者急性胰腺炎的发病率达23%~33%,由于患者处于昏迷状态,生前诊断极为困难,而且一旦发生足以致死,对暴发性肝衰竭患者定时检测血淀粉酶可能有助于诊断,但仅有1/3的患者淀粉酶升高。
症状
肠麻痹 呃逆 持续发烧 进行性肝缩小 鼻翼扇动 恶心 低热 肠鸣音消失
1.原发病的表现 根据病因的不同,可以有相关的临床表现,如在慢性肝病或肝硬化 基础上发生的暴发性肝衰竭可有肝病面容 ,肝掌 及皮肤血管蜘蛛痣 等,由中毒引起者可有相应的中毒表现,由Wilson病引起者可有角膜K-F环,由肿瘤浸润引起者可有原发肿瘤的表现。
2.肝功能衰竭 的表现 黄疸 在短期内迅速加深,同时伴有血清转氨酶明显升高及凝血酶原时间明显延长及活动度显著下降;在病程的早期可有低热 ,如低热持续不退提示有内毒素血症 或持续性肝细胞坏死 ;全身情况极差,如食欲极差,极度乏力 ,烦躁不安 等;出现顽固性的呃逆 ,恶心 ,呕吐及明显的腹胀 ;有明显的出血倾向 ,可出现皮下淤点,淤斑,往往在注射部位更为明显,可有齿龈渗血,鼻出血 ,严重者有上消化道出血 ;腹水 迅速出现,一般病程超过2周者多有腹水及低白蛋白血症;体检肝脏进行性缩小;可出现肝臭 ;出现肝性脑病的表现,如性格改变,昼夜节律颠倒,言语重复,过度兴奋,行为怪癖,随地便尿等,严重者有意识障碍 ;其他神经精神异常如肌张力增高,锥体束征阳性,髌和(或)踝阵挛 ,定向力及计算力障碍;还可有心动过速 及低血压 。
3.并发症的表现 暴发性肝衰竭的临床表现因其并发症的多样性而呈现其多变性。
检查
1.生化检查
(1)肝功能检查 :血清胆红素水平常有明显升高,有的病人可呈迅速上升,丙氨酸 氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)明显升高,ALT/AST<1,提示肝细胞严重损伤,另外在终末期可出现酶-胆分离现象,即随着黄疸的上升ALT逐渐降低,若病程超过2周,血清白蛋白水平也降低,若持续下降提示肝细胞持续性严重损伤。
(2)血氨 检测:仍为反映肝性脑病的重要指标之一,应定期检查。
(3)肾功能检查 :可反映肾脏损害的程度,由于尿素 是在肝脏合成的,在肝脏严重损伤时,尿素氮 可不升高,血肌酐水平可更好的反映肾脏功能。
(4)电解质测定:有助于及时发现电解质紊乱。
(5)血气分析:可早期发现酸碱失衡和低氧血症,便于及时治疗。
(6)甲胎蛋白测定:在疾病的后期检测,若升高提示有肝细胞的再生。
(7)血清胆固醇和胆固醇酯测定:暴发性肝衰竭患者胆固醇有明显降低,严重者甚至降至测不到,胆固醇酯往往低于总胆固醇的40%。
(8)血糖 测定:可及时发现低血糖。
(9)血Gc蛋白测定:Gc蛋白是肝脏合成的一种α球蛋白,其主要功能之一是清除坏死的肝细胞释放的肌动蛋白,在暴发性肝衰竭时Gc蛋白明显降低,若低于100mg/L提示预后不良。
(10)其他:定期检测淀粉酶 有助于及时发现胰腺炎,血氨基酸分析可及时发现支链氨基酸/芳香氨基酸比值的降低,应及时纠正以防治肝性脑病。
2.血液学检查
(1)血常规:可根据血红蛋白下降的速度判断出血的程度及止血治疗效果,白细胞计数及分类在暴发性肝衰竭时常明显升高,血小板检查也有助于对病情的判断。
(2)凝血酶原时间及活动度:是反映肝脏损害程度最有价值的指标,在严重肝细胞损害时血中凝血因子迅速下降,引起凝血酶原时间延长及活动度下降。
(3)凝血因子的检测:若凝血因子V<20%提示预后不良,另外凝血因子及纤维蛋白原降解产物上升的可反映肝脏再生的情况。
(4)其他:必要时可进行有关DIC的检查。
3.微生物及免疫学检查
(1)有关病毒性肝炎的检查:包括抗HAV-IgM,HBsAg,抗-HBs,HBeAs,抗-HBe,抗-HBc,抗-HBc-IgM,HBV-DNA,DNA多聚酶 ,抗-HCV,HCV-RNA,HDV-RNA,抗-HEV,GBV-C/HGV-RNA,TTV-RNA等及抗巨细胞病毒和E-B病毒抗体的检测。
(2)细菌学检查:根据需要做血培养,尿培养,便培养,痰培养及腹水培养,腹水培养应强调用血培养瓶床边接种,必要时做真菌涂片 镜检及培养。
(3)内毒素检测:可行鲎试验。
(4)免疫检查:自身免疫抗体的检测包括抗核抗体,抗平滑肌抗体 ,抗线粒体抗体 等,血清总补体 及补体C3的检测,循环免疫复合物 的检测等。
4.B型超声波检查观察肝脏大小并排除胆管梗阻及胆囊疾病。
5.脑电图波形与临床相一致,随病情的加重波幅增高,频率减慢,共分为A~F六级,A级为正常脑电图,患者神志清醒,B~D级脑电图波幅增高频率减慢,神志为迷糊(B级),木僵(C级),昏迷(D级),D级呈肝性脑病的三相波,为高电压,频率较慢的弥漫性三相波,E级波幅降低频率不变,患者呈深昏迷,F级脑电活动完全停止。
6.重症监护可及时发现心律失常及血钾改变和呼吸,血压 异常。
7.CT 可观察肝脏大小变化并可进行前后对比,并可观察脑水肿的情况。
8.磁共振检查 磁共振谱分析(magnetic resonance spectroscopy)测定脑内乳酸盐含量,若脑内乳酸盐升高提示预后不良。
9.肝脏核素扫描 用99锝标记的半乳糖基二亚乙基三胺五乙酸人血白蛋白(99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid galactosyl human serum albumin,99mTc-GSA)注射后进行计算机捕获γ照相(computer acquisition of gamma-camera),观察99mTc-GSA与肝脏的受体结合情况,有助于判断肝功能的储备情况及判断预后。
10.硬膜外颅内压监测 一般主张在Ⅲ-Ⅳ级的肝性脑病时安装,用于监测颅内压,经治疗后颅内压应低于2.7kPa(20mmHg)。
诊断鉴别
肝衰竭的诊断暴发性肝衰竭的诊断应依据临床上有黄疸,肝脏缩小及脑病表现,生化检查有高胆红素血症,转氨酶活力升高,凝血酶原和凝血因子V等凝血因子的极度降低来作出,腹部超声检查可观察肝脏大小及结构改变,有无慢性肝病的征象或占位性病变,以及血管和胆管的情况,病原学诊断应根据详细的临床分析及血清学和毒理学实验,最终还可进行组织学检查,由于这类病人有严重的凝血机制障碍,肝脏活检应通过颈静脉途径而不应进行经皮肝活检。
鉴别诊断
1.精神病 以精神症状为惟一突出表现的肝性脑病 易被误诊为精神病,因此,凡遇精神错乱而原因不明的患者,应警惕肝性脑病的可能。
2.代谢性脑病 如糖尿病 酮症酸中毒,低血糖 ,尿毒症 ,高钠血症 ,低钠血症 等,根据相应的基础疾病病史,结合相关实验室检查,血气分析有助于鉴别。
3.颅脑病变 各种脑血管意外(脑出血 ,脑梗死 ,硬膜下出血),颅内肿瘤 ,脑脓肿 ,脑炎,脑膜炎 等可出现昏迷 和昏睡,根据神经系统的症状及体征,结合头颅CT或MR检查,以及脑脊液检查,大多数可明确诊断。
4.中毒性脑病 因酒精中毒 ,药物中毒,重金属中毒而导致的脑病,根据酗酒史,用药史和特殊职业接触史,结合实验室检查,有助于鉴别诊断,尤其注意与酒精相关性疾病的鉴别,如急性酒精中毒和戒酒后出现的戒断综合征与HE的表现类似,鉴别的关键是饮酒史,血中酒精浓度升高,戒酒时心动过缓,发热,震颤更显著。
治疗
就诊科室:外科 肝胆外科 普外科 内科 消化内科 感染中心 肝病科
治疗方式:药物治疗 康复治疗
治疗周期:2-3个月
治愈率:10%
常用药品: 肝复康丸 辅酶Q10胶囊
治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(3000——8000元)
国外强调暴发性肝衰竭的治疗应在有条件进行肝脏移植的专门的治疗中心进行,还应保持一条中心静脉导管、一条动脉通道、留置导尿管、鼻胃管,如果有Ⅲ~Ⅳ级肝性脑病还应进行气管插管及其他监控措施。但这些措施明显地增加了细菌感染的机会,因此在临床实践中应充分权衡这些措施的利弊。
1.基础支持治疗 暴发性肝衰竭患者应保证有足够的能量摄入,保证每天热量摄入达到2000kcal以上,以减少体内的蛋白分解,每天应静滴10%葡萄糖1500~2000ml,适量应用脂肪乳可以改善患者的负氮平衡,但输入时应慢,可用10%脂肪乳500ml在不短于4h的时间内滴入,酌情每天或2~3天输注新鲜血浆、人血白蛋白或全血1次。由于血液制品的输入有可能引起HBV和HCV等肝炎病毒的感染加重病情,因此应严格筛选血制品。当有肝性脑病时应控制饮食中蛋白质的摄入<40g/d。门冬氨酸钾镁有促进肝细胞代谢、改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡的作用,可每天10~20ml加入5%~10%葡萄糖250~500ml内缓慢静滴,甘草甜素类药物如强力宁、甘草酸二铵(甘立欣)及甘草酸铵/甘氨酸/L-半胱氨酸(复方甘草甜素)等可抑制肝脏的炎症反应,可能会减少肝细胞坏死,减轻病情。前列腺素E1可扩张肝脏血管,改善肝脏血液循环和肝功能,但疗效未得到公认,有人认为发病10天后用药无效,N-乙酰半胱氨酸是一种非毒性的谷胱甘肽前体,可增加鸟氨酸环化酶活性,增加组织利用氧,减少多器官功能衰竭的发生,改善存活率,多用于Wilson病引起的暴发性肝衰竭。促肝细胞生长素在暴发性肝衰竭患者血浆含量很高,但其受体c-met的表达显著降低,因此补充外源性促肝细胞生长素可能是无效的。
胰高糖素/胰岛素疗法促进肝细胞再生的作用亦未得到公认。对于自身免疫性肝炎早期应用泼尼松龙(强的松龙)和硫唑嘌呤似乎有效,但在发生暴发性肝衰竭时,免疫抑制治疗效果很差,肝脏移植是惟一有效的治疗方法。其他免疫抑制药或免疫调节药如环孢素、tacrolimus或鹅去氧胆酸的疗效有待进一步证实。近来有人报道环丙沙星(ciprofloxacin)100mg/kg有促进暴发性肝衰竭动物肝脏再生的作用,但未见到临床应用的报道。
2.并发症的治疗
(1)肝性脑病的治疗:避免强力利尿,控制感染,控制上消化道出血,禁用镇静药,降低血氨,严格限制饮食中的蛋白质,传统的降血氨药物疗效不佳,谷氨酸钠会加重脑水肿及水钠潴留,且不能通过血-脑脊液屏障,精氨酸则因肝衰竭时肝细胞内精氨酸酶缺乏,鸟氨酸循环障碍而不能起到应有的作用。乳果糖是治疗肝性脑病的基础药物之一,可以在结肠分解产生乳酸,酸化肠道环境,减少氨的吸收,促进肠蠕动,加快肠道有毒物质的排出,常用剂量为50%的乳果糖溶液80~160ml/d,分3~4次服,维持每天排糊状大便3~4次及大便pH<6为宜。支链氨基酸对于纠正氨基酸失衡,减轻肝性脑病可能有一定作用。另外也可试用左旋多巴200~400mg/d静脉滴注。
(2)脑水肿的处理包括:头部抬高30°,增加通气保持二氧化碳分压在3.3~4kPa(25~30mmHg),避免咳嗽、呕吐、血管扩张药应用等使颅内压升高的诱因,控制发热、高血压及躁动,避免输液过多,纠正高碳酸血症和严重的低氧血症,也可使患者过度换气,动脉血二氧化碳分压保持3.3~4kPa(25~30mmHg)。低温疗法。应用甘露醇是治疗脑水肿的主要方法,当颅内压升高到2.7~3.3kPa(20~25mmHg)时,若血浆渗透压<320mOsm/L,应快速静推甘露醇0.5~1g/kg,5min内推完,并重复应用防止颅内压反跳,若血浆渗透压≥320mOsm/L,则不适于用甘露醇,在无尿患者,甘露醇仅适用于血液透析或连续动-静脉血液过滤时。反复应用甘露醇等综合治疗无效者,应考虑用戊巴比妥100~150mg,每15分钟静推1次,共4次,然后持续静滴1~3mg/(kg?h)。若病人脑水肿继续恶化,应进行紧急肝移植。
继发感染诊断成立后,若暂时无细菌药敏依据,一般先选用广谱抗生素治疗,较常用的有三代头孢菌素如头孢曲松(头孢三嗪)1~2g,1次/d静滴,或庆大霉素联合哌拉西林,或氨曲南(aztreonam)联合万古霉素,剂量应根据肾脏损伤程度及时进行调整,当细菌培养和药敏结果出来后,应根据药敏结果作相应的调整。真菌感染推荐使用氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)治疗,氟康唑用量为成人首剂400mg,以后200~400mg/d,疗程7~14天。
(3)原发性腹膜炎的治疗包括:
①一般支持及保肝治疗。
②应用抗生素治疗:腹水白细胞>1×109/L或中性粒细胞>0.5×109/L;或临床症状符合,腹水白细胞>0.5×109/L或中性粒细胞>0.25×109/L;或临床症状典型不论腹水细胞计数如何;符合以上表现均应应用抗生素治疗。引起腹膜炎的细菌以肠道菌群为主,一般推荐使用第三代头孢菌素,如头孢噻肟2g,每8小时1次,或头孢曲松(头孢三嗪)2g,1次/d,对β-内酰胺类过敏的患者应选用一种对G 球菌有效的药物(如万古霉素或氯林可霉素)加一种对G杆菌有效的药物(如氨曲南、氨基糖苷类或喹诺酮类)。
③利尿:可选用螺内酯(安体舒通)和呋塞米,对于提高腹水蛋白浓度,提高腹水的调理活性及补体成分,增加腹水的抵抗力有重要作用。
(4)肝肾综合征:患者肾脏本身并无器质性病变,其治疗关键在于改善肝功能。其他治疗包括纠正低血容量,可在1h内静滴500~1000ml液体,若尿量增加至30ml/h以上,可继续补液,切忌补液过多导致肺水肿;防止诱发因素,如强烈利尿、大量放腹水、水电解质平衡紊乱、出血、感染、肾毒性药物的应用、抑制前列腺素合成的药物如吲哚美辛等非类固醇类抗炎药的应用等;限制液体、钠、钾及蛋白的摄入;应用血管活性药物,可持续静滴多巴胺2~4µg/(kg?h),以增加肾血流量,也可应用卡托普利(巯甲丙脯酸)12.5~25mg,2次/d,其他如8-鸟氨酸加压素(Ornipressin)及钙通道阻滞药如维拉帕米(异搏定)、吲哚美辛(心痛定)、尼莫地平等也可试用;对合适的病例可早期应用透析治疗,对缓解病情有一定疗效;保守治疗无效者,在条件具备时可进行LeVeen腹水-静脉回流插管术,以单向活塞硅胶导管将腹水自腹腔引向颈外静脉,手术简单危险小,疗效较持久,也可进行肝移植术。
(5)上消化道出血:预后凶险,因此预防非常重要。对暴发性肝衰竭患者应给予制酸药如H2-受体拮抗药雷尼替丁150mg,2次/d口服,或质子泵抑制药奥美拉唑20mg,2次/d口服;早期输注新鲜血浆,补充凝血因子;应用β-受体阻滞药普萘洛尔10mg,3次/d口服,可降低门脉压力,预防门脉高压性胃病引起的出血。
一旦上消化道出血发生后应及时采取有效措施:
①积极补充血容量和凝血因子。
②止血措施:法莫替丁40mg,2次/d静推或奥美拉唑40mg,2次/d静推,维持胃内pH>6;凝血酶2000U加少量水冲服,30~60min一次,止血后减量;巴曲酶(立止血)1~5kU,静注;内镜下局部喷洒凝血酶或孟氏液;去甲肾上腺素4~8mg加入100~150ml冷生理盐水内口服,10~15min后重复,并抽吸胃液观察止血效果,3~4次无效应放弃;血管收缩药垂体后叶素5~10U加入10%葡萄糖100ml内缓慢静滴,有一定疗效: ③防治并发症:应及时清除肠道积血,酸化肠道环境,适当应用抗生素治疗,防治肝性脑病和原发性腹膜炎的发生。
(6)暴发性肝衰竭DIC的治疗:是否使用肝素仍有分歧,有人认为早期大量使用肝素并不能减少出血的发生率,反而有加重或引起出血的可能。也有人认为对临床上无明显出血征象而实验室检查提示有DIC的病人,应进行肝素化,常用量为肝素0.5~1mg/kg,加入5%~10%的葡萄糖250~500ml内静滴,每4~6小时1次,使凝血时间(试管法)维持在20~30min为宜。另外补充凝血因子可给予新鲜全血或血浆,最好是当采取的新鲜血液。
(7)ARDS的治疗:首先要改善通气,一般常用的呼气末加压呼吸(positive end-expiratory pressure,PEEP)并不适用于暴发性肝衰竭并发ARDS的患者,因为PEEP可减少肝动脉血流量,引起心排血量减少等血流动力学改变,并可促发脑水肿,间歇正压通气(intermittent positive pressure ventilation,IPPV)则可获得较满意疗效;另外应积极控制肺水肿,早期应用大剂量肾上腺皮质激素,防治DIC及补充外源性肺泡表面活性物质。肝肺综合征的治疗方面依靠肝移植,在肝脏移植后病情可获得显著好转,应用肺血管收缩药未见明显疗效,有人报告用大蒜治疗后动脉血氧合功能有明显改善,有待进一步证实。
(8)暴发性肝衰竭心脏病变:最常见的是出血性改变,主要是由于凝血机制障碍所致,可通过补充凝血因子及止血治疗来预防,对心律失常应进行心电监护,纠正酸碱失衡和电解质紊乱,应用抗心律失常药物来治疗。对高动力循环目前尚无满意的疗法,可适当补充血容量,必要时应用多巴胺等血管活性药物以保证有效的脑血流灌注。急性门脉高压的治疗可试用普萘洛尔,可减少心排出量并减少肝动脉血流量从而降低门脉压力,?1-受体阻滞药哌唑嗪也能通过降低肝血管阻力而降低门脉压力。 由于肝衰竭时是稀释性低钠血症,在血钠>120mmol/L且无神经症状时,可不静脉补钠,当血钠<120mmol/L并出现神经症状时,可补充3%~5%氯化钠200~300ml/d,7~10天即可恢复;低血钾时若血钾<3.0mmol/L并无少尿的情况下,可口服氯化钾3~6g/d,若口服补钾无改善,可静脉补充氯化钾1~2g/d,在无症状患者补钾必须慎重以免引起致命的高血钾,甚至不补钾仅用保钾利尿药也可发生致死性高血钾,因此必须经常检测血钾水平,当发生高血钾时应立即停止补钾及保钾利尿药,静注10%葡萄糖酸酸钙20ml,50%葡萄糖100ml加胰岛素10U静滴,5%碳酸氢钠静滴,应用大剂量呋塞米,必要时进行透析治疗;对于早期的呼吸性碱中毒应以纠正过度通气为主,必要时吸氧纠正低氧血症,合并代谢性碱中毒时应纠正低钾和低氯,静脉补充盐酸精氨酸20~40g/d,对于晚期的呼碱合并代碱及代酸,应以积极纠正电解质紊乱为主,切忌盲目使用酸性或碱性药物。
3.肝功能支持治疗
(1)人工肝支持治疗:肝脏移植作为治疗暴发性肝衰竭的有效方法,受到供肝来源少、花费高、病死率相对较高并需终身应用免疫抑制药的限制,而且有时患者的病情不允许等到供肝的到来,因此人工肝支持治疗对于这些患者可延长生存期直至供肝到来。另外由于暴发性肝衰竭是一种有潜在可逆性的疾病,人工肝支持治疗可帮助患者度过危险期进入恢复期,甚至有人认为人工肝支持治疗生存率达到55.2%,可取得与肝移植相似的疗效。
早期的肝功能支持治疗包括全身洗涤(total body washout)、患者与动物肝的交叉循环、肝细胞脾内移植使脾脏肝脏化及脱毒系统如血液吸附灌流、血液透析和血浆去除(plasmapheresis)。在这些方法中只有脱毒系统对肝衰竭有一定疗效。目前已发展到生物型人工肝,是将同种或异种供体肝脏的组织或细胞与生物合成材料组装而成,其中心是存有培养肝细胞的体外循环装置,称为生物反应器(bioreactor),患者血液通过生物反应器时,通过分子截留量为7万~10万的半透膜(空心纤维型)或直接(多层平板型、包裹床型)与培养的肝细胞进行物质交换,达到人工肝支持的作用。还有人将肝细胞包裹在半通透性的微囊中植入腹腔,在6~8周内可以发挥肝细胞的功能,由于肝细胞不与免疫系统接触,所以不需要应用免疫抑制药。研究表明维持正常肝脏功能至少需要肝脏的20%,而应用最为广泛的中空纤维型人工肝最多也只能达到正常肝脏功能5%,因此人工肝支持疗法并不能完全取代肝脏移植。
(2)肝移植治疗:
①原位肝移植(orthotropic liver transplantation):原位肝移植是目前治疗暴发性肝衰竭最为有效的方法。一般认为肝移植适用于预期寿命短于1年或生活质量不可接受的慢性肝病或代谢性疾病患者,包括原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、胆道闭锁、代谢性疾病、暴发性肝衰竭、酒精性肝硬化和没有血管侵犯和肝外转移的手术不能切除的肝脏恶性肿瘤。由于肝脏有强大的再生功能,对于暴发性肝衰竭进行肝移植的适应证很难确定,一般认为对预后不良的暴发性肝衰竭患者应进行肝移植。目前较通用的标准是英国皇家学院医院标准(表1),还有人认为肝移植应在CT提示的脑水肿出现之前进行。
由于供肝缺少,而所需的肝脏移植的最小体积为全肝的25%,因此有人将供肝分给几个患者进行移植,尤其是儿童患者,现认为肝移植在两岁的患儿即可进行。肝移植后1年生存率可达65%~80%,但如果患者出现包括肾衰和呼吸衰竭的多器官功能衰竭,即使进行肝移植病死率仍达100%,对于病毒性肝炎导致的暴发性肝衰竭,移植后可发生肝炎再发,乙型肝炎再发后常在1年内先后出现急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭,从而导致死亡或再移植,丙型肝炎再发后较乙型肝炎转归要好。肝炎再发后的治疗比较困难,干扰素治疗容易引起移植物排斥反应,长期大剂量应用抗-HBs免疫球蛋白可有效预防移植肝再感染HBV。肝移植后的另一个问题是患者需终身应用免疫抑制药,一般应用环孢素(cyclosporine)和FK506(tacrolimus)进行免疫抑制治疗效果较好。
②辅助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation):由于原位肝移植尸体供肝来源的短缺,许多患者来不及等到供肝到来即已死亡。辅助性原位肝移植是切除患者肝脏的一部分,然后将患者亲属的一部分肝脏移植到该部位,使肝脏迅速恢复功能,患者度过危险期后肝脏再生即可停用免疫抑制药,移植肝被排斥而逐渐萎缩或被取出,患者则依靠自己的肝脏维持生命。该方法的优点是供肝来源较充分,患者不必终身应用免疫抑制药,因此可避免许多不良反应。由于肝左叶占肝脏总体积的25%,这也是移植肝所需的最小体积,因此大部分辅助性原位肝移植是肝左叶移植。对于暴发性肝衰竭辅助性原位肝移植可挽救大部分患者的生命,有助于患者自体肝脏的恢复和再生,尤其适用于40岁以下的患者,而供肝的来源对疗效则无明显影响,即亲属的活体供肝与尸体肝相比并无特殊的优越性。
预后:暴发性肝衰竭的存活率因患者情况和病因不同而异,在年轻病人由对乙酰氨基酚中毒或甲型肝炎引起者存活率可达50%,在40岁以上的病人及由某些药物引起的肝炎,存活率可低于10%,进行原位肝移植后病死率降到了20%~30%,1年生存率达55%~80%。由于肝移植可有效地挽救患者的生命,因此对于预后判断不良的患者应及时进行肝移植,因而预后判断不良的指标即是进行肝移植的指征。通常所用的标准仍然是英国皇家学院医院的标准,另外也有许多学者进行了预后判断指标的研究。
护理
急性期需要注意严格卧床休息,保肝治疗,暂时禁食;患者肝功能恢复后,可以适当进食高蛋白、高维生素类食物,注意控制胆固醇的摄入,可以吃点蔬菜水果、牛奶、蛋类以及适量瘦肉、鸡肉等,注意避免急躁,避免辛辣刺激食物以及油腻食物,注意严格戒烟戒酒。
饮食保健
饮食护理患者术后第2天肠蠕动恢复,嘱其试饮水,根据病情由流质逐渐过渡到普食,每天保持一定热量。指导家属给予高蛋白、高碳水化合物、高纤维素的少渣、低脂饮食,采取少食多餐方式,多饮水。
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薇菜
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鸡蛋
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鸡肉
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芝麻
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螺丝菜
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干腌菜
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蜂蜜
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啤酒
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鸡蛋黄花汤
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鸡蛋米汤粥
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瘦肉榨菜粉丝虾米汤
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冬菇椰菜豆腐粉丝汤
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菠菜豆腐汤
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双菇番茄黄瓜紫菜汤
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茼蒿菜鱼头汤
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紫菜芙蓉汤