惠普尔病

惠普尔病是一种少见的系统性疾病。其临床特征为小肠吸收不良、发热、皮肤色素沉着、贫血、淋巴结肿大、关节炎、关节痛、胸膜炎、瓣膜性心内膜炎和中枢神经系统症状。1907 年惠普尔(Whipple)首次报告本病，并描述了其临床特征及小肠、淋巴结的病理改变。他利用银浸渗法染色，在一个淋巴结内发现大量特殊的、长约2μm 的杆状微生物，并把该病称之为“小肠脂肪营养不良”，认为可能是一种脂肪代谢障碍性疾病。1952 年Faul1ey 报道一例经抗生素和糖皮质激素联合治疗取得了理想的疗效。

基本知识

医保疾病：否

患病比例：0.006%-0.008%

易感人群：好发于30～50岁的人群

传染方式：无传染性

并发症：结膜炎角膜炎低血压低钠血症高钾血症低血糖胸腔积液腹膜炎腹水

治疗常识

就诊科室：小儿营养保健科儿科学

治疗方式：药物治疗对症治疗支持性治疗

治疗周期：4-8周

治愈率：65%

常用药品：肠内营养乳剂(TP) 藿阳补肾胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（1000——5000元）

温馨提示

消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理善食调配。

病因

细菌（35%）：

目前已肯定细菌是主要致病因素。疾病活动期小肠活检标本除可发现惠普尔所描述的杆状菌(革兰阳性杆菌)外，还有棒状菌、类菌体、异型性链球菌、α-链球菌、嗜血杆菌、类布氏杆菌。

机体抵抗力下降（30%）：

致病菌在静止期潜伏于体内，当机体抵抗力下降时，细菌即增殖，因而可致病。目前认为，这些微生物可使机体产生过碘酸-雪夫染色(PAS 染色)阳性的巨噬细胞，导致肠绒毛机械性梗阻而引起腹泻，或因巨噬细胞损伤肠黏膜上皮导致吸收不良而引起腹泻。在有些病人的关节滑膜活检标本中，无PAS 染色阳性物质，这可能意味着关节炎是因变态反应释放的炎症介质所造成。从本病植物血凝素试验和皮肤结核菌素试验低下情况看，宿主体内由于迟发性变态反应和细胞免疫低下，从而招致迁延性细菌感染，说明迟发性反应是本病致病的决定性因素。从某些病人：IgG、IgA 降低推测，体液免疫缺损对本病的致病作用也是不可忽视的。

病理（20%）：

所有病例均有小肠受累，有时也可累及结肠。肉眼观察可见肠壁增厚和水肿，显微镜下黏膜表面扁平或卷曲，无绒毛或绒毛增粗。黏膜固有层有广泛性巨噬细胞浸润，伴有绒毛结构变形。浸润的巨噬细胞PAS 染色，往往可发现细胞浆内含有大量的糖蛋白颗粒。PAS 染色阳性的巨噬细胞取代了固有层正常的细胞成分，是本病的特征性病理改变。黏膜及黏膜下淋巴管扩张，在未经溶脂剂处理的切片上可见有大量脂肪，在固有层细胞间隙中可见有脂肪小滴。在电子显微镜下，可见固有层中有许多杆菌，这些杆菌多位于吸收上皮血管周围，具有典型的细菌细胞壁和中心苍白的核仁结构。中心核仁结构呈双裂体。在PAS 染色阳性的巨噬细胞内，可见有被吞噬的杆菌，且呈变性和解体状态。在心脏、肺脏、肝脾、内分泌腺等处，均可见有PAS 染色阳性的巨噬细胞。心内膜巨噬细胞浸润可导致瓣膜疣状心内膜炎。

预防

1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理善食调配。

2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳，过度消耗，戒烟戒酒。

3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。

并发症

结膜炎角膜炎低血压低钠血症高钾血症低血糖胸腔积液腹膜炎腹水

眼和神经系统可并发结膜炎，角膜炎，色素膜炎，玻璃体炎，核上性眼肌麻痹与进行性脑病等，循环系统可合并细菌性心内膜炎，当出现继发性肾上腺皮质功能减退时，可伴发低血压，低钠血症，高钾血症和低血糖等，有时也可发生胸膜炎，伴有胸腔积液，个别病人可出现非特异性腹膜炎，低蛋白血症性腹水，肝，脾，淋巴结肿大。

症状

呼吸困难恶心低热腹痛厌食胸痛胃肠道症状腹泻便秘无力

男女发病之比为4～8∶1，以30～50岁发病者为多，平均发病年龄为39岁。临床症状为迁延和间歇性，少数病人可于数月内死亡。绝大多数都有体重下降、疲劳和发热等。临床表现的轻重程度取决于受累的器官及病程的长短。

1.消化系统

腹痛占82%，腹泻占76%，隐性出血占64%，腹水占15%，腹部包块占13%。腹泻为病人的主诉，每天排便5～10次，粪便呈水样，具有恶臭，为含有大量泡沫的脂肪泻。肉眼血便较少，可能与继发吸收不良而引起的低凝血酶原血症有关。腹痛为其最常见症状，疼痛性质为痉挛性，疼痛部位不定。厌食较特发性脂肪泻常见，并且可伴有急剧消瘦，继之可导致严重恶病质。严重厌食。有腹泻的病人，若不及时纠正，可出现维生素缺乏。个别病人可出现腹水，这可能与低蛋白血症、非特异性腹膜炎有关，因而常被误诊为结核性腹膜炎或肝硬化腹水。肠系膜淋巴结肿大时，可在腹部触及包块，易误诊为腹腔恶性肿瘤或淋巴瘤。

2.关节

2/3以上病人有关节炎。关节炎的特征为间歇性、游走性，有时持续仅1～4 周，大、小关节均可累及。受累关节表现疼痛、红肿及局部发热。关节炎发作以多关节炎为常见，偶有单关节发作。最常受累的关节是腕关节、膝关节，其次为掌指关节、掌跖关节、踝关节、脊柱关节、髋关节、肩关节、肘关节。少数病人可发生强直性脊柱炎，表现为下背部疼痛或脊柱运动受限。

3.眼和神经系统

可有结膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃体炎、核上性眼肌麻痹与进行性脑病等。还可发生定向力障碍、记忆力消失和各种脑神经麻痹体征。这些体征包括眼肌麻痹、眼球震颤、面瘫。也可出现精神障碍与行为异常。在病程后期可发生Wernick 脑病，也有的病人可出现Alzheimer 老年前痴呆。周围神经炎表现为肢端感觉异常或过敏。

4.循环系统

部分病人可发生心瓣膜病变，可听到二尖瓣或主动脉瓣区有收缩期杂音。三尖瓣和肺动脉瓣也可受累。当同时出现发热时，应考虑合并细菌性心内膜炎的可能。尤其当听到舒张期杂音或收缩期杂音性质改变时，则发生继发性急性或亚急性细菌性心内膜炎的可能性更大。有的病人可出现心包炎或心包积液。

5.其他

半数以上病人可有不同程度的发热、畏寒，多为间歇性低热，少数病人可为高热，在急性期可表现为持续性高热。也有关于发生肌炎和肺炎的报告。因吸收不良造成的低血钙可引起手足搐搦，重者可出现低血钙抽风，还可出现凝血机制障碍所造成的紫癜。严重腹泻伴有肠道蛋白丢失者，可出现低蛋白血症性周围水肿。约半数病人有淋巴结肿大。肿大的淋巴结质地坚硬，无触痛，可移动。浅表和深部淋巴结均可肿大。当出现继发性肾上腺皮质功能减退时，可发生不同程度的色素沉着、低血压、低钠血症、高钾血症和低血糖等。有时也可发生胸膜炎，伴有胸腔积液。皮肤改变除紫癜外，偶尔可见舌炎、唇炎和红色脱屑性皮疹。不少病人可有杵状指，这可能与营养不良或心脏病变有关。个别病人可有肝、脾、淋巴结肿大。

检查

1.血常规及血沉

几乎所有病人都有贫血，可为低血色素或正色素性贫血，也可为巨幼红细胞性贫血，约35%的病人血红蛋白低于70g/L，平均为79g/L，1/3的病人有白细胞增多，多数病人血沉增快。

2.大便检查

部分病人隐血试验阳性，由于脂肪泻，大便苏丹Ⅲ染色呈阳性。

3.生化学检查

多数病人有低血钙，胆固醇降低，胡萝卜素下降，当有继发性肾上腺皮质功能不全时，24h尿中17-羟皮质酮，17-酮皮质醇下降，血钾上升，血钠下降，多数病人可有低白蛋白血症。

4.免疫学检查

可有IgG，IgM，IgA下降，E-玫瑰花结形成数降低，淋巴母细胞转化率下降，类风湿因子阴性，LE细胞阴性，抗核抗体阴性。

5.脑脊液检查

本病累及神经系统时，可对脑脊液涂片行PAS染色，若有阳性发现即可确诊，此外，Maiwald M等报道，对脑脊液中Whipplelii菌进行培养获得成功。

6.消化道钡餐检查

显示十二指肠及空肠黏膜皱襞增粗(plicae circulares)，由于腹后壁淋巴结肿大，可引起十二指肠襻增大，胃及输尿管移位，超声，CT及MRI可显示腹部肿大的淋巴结及肠黏膜的粗大皱襞，CT及MRI亦可用于检查中枢神经病变，脑部受累时，可显示有占位性稀疏区，胸片有时可见纵隔或肺门淋巴结肿大阴影，肺纤维化，少数患者有肺叶实变及胸水，关节多示正常，偶有骨侵蚀，关节腔变窄，而关节僵直者少见，有时可显示骶髂关节炎，脊柱炎者少见。

7.内镜检查

在十二指肠和空肠黏膜上可见黄白色小结节或颗粒，大小为2～3mm，黏膜脆性增加，类似于白色念珠菌感染，这些结节是由充满巨噬细胞的粗大绒毛集聚而成，十二指肠或空肠黏膜活检，如发现有PAS阳性颗粒的巨噬细胞浸润，可确立诊断。

8.电镜检查

对患者的活检组织进行电镜检查可见到巨噬细胞内有小棒状菌，呈杆状，有三层膜，大小为(1～2)µm×0.2µm，即Whipplelii菌，是确诊的金标准，电镜还可以观察到巨噬细胞内细菌的退化。

诊断鉴别

诊断

血清阴性的关节炎及复发性风湿症病人，如发生淋巴结肿大，中枢神经系统症状，玻璃体炎或腹泻时，应考虑到本病，根据病人出现的吸收不良综合征及其他器官系统受累的表现，淋巴结，小肠黏膜活检，以及典型的PAS染色阳性的巨噬细胞与小肠黏膜的病理特点，可以确诊本病。

鉴别诊断

1.盲襻综合征

从吸收不良综合征的角度看，本病易与盲襻综合征混淆，但后者常有腹部手术史或其他肠病，无关节症状及发热，若胃肠钡餐检查发现肠瘘，粘连，小肠短路等，则有助于本病的鉴别。

2.原发性吸收不良综合征

本病与原发性吸收不良综合征相比，二者虽在顽固性消化道症状，吸收不良所致的营养缺乏，维生素不足等方面相似，但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大，关节炎，发热及心肺改变，小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS染色阳性的巨噬细胞，胃肠钡餐检查也有明显的区别。

3.淋巴瘤

当淋巴瘤表现为发热，淋巴结肿大，腹泻和关节症状时，容易与惠普尔病相混淆，但前者小肠黏膜活检标本无PAS染色阳性巨噬细胞，胃肠钡餐检查也无惠普尔的X线表现，故很容易将二者区别开来。

4.系统性硬化症

有时以吸收不良，腹泻，腹痛为主要临床表现，酷似惠普尔病，但无色素沉着，对抗生素治疗也无反应，皮肤病理改变为硬皮病的典型特征，小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS染色阳性的巨噬细胞。

5.阿狄森病

惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时，应注意与原发性阿狄森病相鉴别，二者虽都有色素沉着，低血压，电解质失调，但后者无消化道症状，无前者特征性病理改变和小肠X线异常，也无关节炎，淋巴结肿大和心肺表现。

治疗

就诊科室：小儿营养保健科儿科学

治疗方式：药物治疗对症治疗支持性治疗

治疗周期：4-8周

治愈率：65%

常用药品：肠内营养乳剂(TP) 藿阳补肾胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（1000——5000元）

(一)治疗 　　

1.抗生素治疗　

抗生素应用之前，惠普尔病的病死率很高。最常用的抗生素是四环素，可以单独使用，也可于肠道外应用青霉素、链霉素之后使用。一般7～21天后，大多数患者的临床症状会有明显改进，但中枢神经系统、心内膜、心包、肺受累时，症状改善需要的用药时间较长。重度中枢神经系统受累，对抗生素治疗不敏感，有学者应用利福平治疗，疗效较佳。抗生素治疗后，8%～35%的患者l～4年后复发，若没有神经系统症状，抗生素治疗疗效仍佳，神经系统症状的出现提示预后不良，病死率较高。复发大多发生于治疗不足6个月的患者，但事实上，抗生素的正确选择比治疗时间更为重要，有学者证实治疗1年和2年以上，复发率没有明显差别。甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基异恶唑(TMP—SMZ)的应用，可以减少复发率。Relman(1997)建议治疗初发惠普尔病，先用青霉素G 120万单位，肌注，每天1次，并加链霉素1g，肌注，每天1次，14天后，改用TMP-SMZ 160～800mg，口服，每天2～3次，连用1年。　　

2.γ干扰素　

虽经充分抗生素长期治疗，惠普尔病仍有一定的复发率，提示人们对其免疫机制的进一步探索，免疫细胞可以吞噬和清除细胞内细菌，因而，它们在惠普尔病的发病中可能起一定作用。Schneider等通过γ干扰素辅助抗生素治疗难治性惠普尔病，3周后，临床症状恢复，6个月后，脑脊液中Whipplelii菌DNA和PAS阳性细胞转阴。用量为γ干扰素100µg，皮下注射，每周3次，6个月后，改为150µg，皮下注射，每周3次，总计1.5年。　　

3.支持治疗　

患者应食用富含钙、镁、蛋白质、维生素的食品。有严重的营养不良者应予纠正，可实施全胃肠道外营养。若存在水电解质、酸碱平衡紊乱也做相应治疗。贫血患者可适当给予铁剂、叶酸，有脂肪泻则注意补充维生素D及钙剂。伴有手足抽搐，可肠外给予钙、镁制剂。　　

4.止泻药　

患者腹泻严重时可以应用止泻药，但要慎用减少肠蠕动的止泻药。　　

5.肾上腺皮质激素　

仅用于伴有肾上腺皮质减退及重症患者，不宜常规使用。　　

(二)预后 　　

有效抗生素应用后，预后大为改观，很少死于本病的报道。经有效抗生素治疗以后，预后良好，有人报道经10年抗生素治疗，可使PAS阳性的巨噬细胞从空肠活检中消失。因此，巨噬细胞的存在并不意味Whipple处于活动期，但只有巨噬细胞消失，才能说明治疗是可靠的。有效的治疗，可使胃肠道症状在一个月内缓解，而肠道外症状，如发热和关节炎在几天内消失。然而，治愈后复发率高，仍是临床面临的一大难题。对复发者继续治疗，可很快缓解胃肠道症状，但对神经系统症状的缓解，效果较差。