硬皮病

硬皮病

硬皮病(scleroderma),是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化、硬化及萎缩为特点的结缔组织病,其主要特点为皮肤,滑膜、骨骼肌、血管和食道出现纤维化或硬化,有些内脏器官,如肺、心脏,肾脏和大小动脉也可有类似的病变。有些病人只发生皮肤硬化,称为局限性硬皮病;而有些病人还同时发生心、肺、胃肠和肾等内脏纤维化和硬化,这种情况被称为系统性硬皮病,往往病情严重,预后较差,本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位,患者以女性较多,女性与男性之比约为3∶1。发病年龄以20~50岁多见,生育年龄的妇女发病最为多见,儿童、老人也可发病,有报道矿工和接触硅的工人得硬皮病的病人较多。

基本知识

医保疾病: 否

患病比例:0.003%

易感人群: 无特定人群

传染方式:无传染性

并发症:恶性高血压

治疗常识

就诊科室:免疫科 皮肤科 内科 皮肤性病科

治疗方式:药物治疗 支持性治疗

治疗周期:10-30天

治愈率:30%

常用药品: 脉管复康片 醋酸泼尼松片

治疗费用:根据不同医院,收费标准不一致,市三甲医院约(5000——20000元)

温馨提示

去除感染病灶,注意卫生,加强身体锻炼,提高自身免疫功能。

病因

遗传因素 (25%):

根据部分患者有明显家族史,在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常,认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。

感染因素 (20%):

不少患者发病前常有急性感染,包括咽峡炎,扁桃体炎,肺炎,猩红热,麻疹,鼻窦炎等,在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。

结缔组织代谢异常(10%):

患者显示广泛的结缔组织病变,皮肤中胶原含量明显增多,在病毒活期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链,对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。

血管异常(15%):

患者多有雷诺现象,不仅限于肢端,也发生于内脏血管;组织病理显示皮损及内脏多可有小血管(动脉)挛缩及内膜增生,故有人认为本病是一种原发性血管病,但由于血管病变并非在所有患者中都能见到,故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。

免疫异常(20%):

这是近年来最为重视的一种看法,在患者体内可测出多种自身抗体(如抗核抗体,抗DNA抗体,抗ssRNA抗体,抗硬皮病皮肤提取液的抗体等);患者体内B细胞数增多,体液免疫明显增强,在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上,多数患者有高丙球蛋白血症;部分病例常与红斑狼疮,皮肌炎,类风湿性关节炎,干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发,目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。

1.发病机制

(1)血管损伤学说:雷诺现象常为SSc的早期表现,这就说明早期病变是明显的血管损伤,不仅发生在指(趾)末端,也可发生于内脏器官,最近有人认为SSc是血管内皮细胞反复损害的结果,内皮细胞损害引起毛细血管通透性改变,小动脉壁损伤导致血小板聚集和内皮细胞增生,内皮细胞损害多样性,有肿胀,增生,继之血栓形成造成管腔变窄,组织缺血,这些血管病变见于皮肤,骨骼肌,消化道,肺,心,肾及脑等多系统血管,本病早期虽有显著的血管病变,但在血管壁很少找到免疫球蛋白,补体和免疫复合物,所以也说明内皮损伤是本病发生的基础。

(2)免疫学说:本病与系统性红斑狼疮,皮肌炎,舍格伦综合征,类风湿关节炎等自身免疫性疾病常同时或先后并存,此外病程中常可发生特发性血小板减少性紫癜,自身免疫性贫血等,本病在血清中存在多种自身抗体,且往往存在多细胞株高丙种球蛋白血症,免疫复合物等,提示为自身免疫性疾病,这些自身抗体包括:Scl-70又称抗局部异构酶Ⅰ抗体,抗着丝点抗体,抗核仁抗体(包括对不同核仁成分),抗PM/SSc抗体等等,这些自身抗体的作用机制尚不是很清楚,但其相应的靶抗原都是细胞核代谢的重要成分,因此有人提出本病是由于分子模拟所致,T淋巴细胞在SSc的周围循环和组织中也有明显异常,在周围血中T细胞减少,T辅助淋巴细胞与抑制T细胞比值升高;皮肤真皮层淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞,局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子,总之,本病中有明显的体液免疫异常和细胞免疫异常。

(3)纤维异常增生:本病的皮肤和内脏器官广泛纤维化,是由于新合成的胶原代替了大多数或全部的皮下组织,因此使皮肤绷紧和硬化,从SSc病人的皮肤分离出来的成纤维细胞的某些亚型在培养中可以合成过量的胶原(以Ⅰ,Ⅲ型为主),糖蛋白等,实验还证明局部胶原分解减少,目前研究表明TGF-B(生长转化因子)不仅可直接刺激而且还分泌PDGF-β(血小板源性生长因子)间接刺激成纤维细胞的生长。

2.病理

SSc的主要病理改变是结缔组织炎性细胞浸润,血管内膜增生,血管闭塞,纤维组织增生与硬化萎缩,皮肤病变初期(炎症期),真皮层间质水肿,胶原纤维分离,小血管周围淋巴细胞浸润,血管壁水肿,弹力纤维断裂,此后,血管周围炎性细胞浸润消退,胶原肿胀,小血管纤维周围酸性黏多糖及其胶原增加,至后期(硬化期),胶原纤维均质化,与表皮平行的胶原纤维束增加,胶原纤维增生,并向深部扩展,小血管壁增厚,管腔变小,以至闭塞,晚期继续发生改变,导致表皮及附属器萎缩,钙盐沉着,筋膜肌肉硬化萎缩等。

内脏病变与皮肤病变基本一致,呈多系统性硬化:平滑肌(包括食管肌纤维束)呈均一性硬化和萎缩,肠壁肌,心肌也发生广泛萎缩和纤维变性;心内膜,心包膜发生纤维样蛋白变性,炎症浸润及胶原增生;肺间质及肺泡广泛纤维化,并有囊性变;肺小动脉壁增厚,肺泡与微血管基底膜增厚;肾小叶间动脉内膜增生,肾小球基底膜增厚,纤维蛋白样坏死,严重时可见肾小球硬化和肾皮质梗死;甲状腺也可出现间质萎缩与纤维变性等。

3.中医病因病机

本病的病因主要是先天不足,脾肾阳虚,或外感湿热,湿重于热,湿邪伤阳,或内有沉寒痼冷,或卫外不固,外感风寒湿邪,邪阻卫阳,邪阻脉络,而导致营卫不和,气血不通,进则累及脏腑失调,阳气虚衰,又可产生痰凝水聚等病理产物。

(1)风寒阻络:先天禀赋不足,卫气不固,风寒外袭,伤于肺卫,阻于脉络,营卫不和,脉络不通,则可出现身痛,肢肿,皮硬,咳嗽,咳痰等。

(2)脾肾阳虚,寒凝血瘀:风寒外袭,或先天禀赋不足,脾肾阳虚,或劳伤过度,阳气虚衰,寒从内生,寒则收引,寒则凝滞,血流不通,收引则经脉气血不畅,故可导致血瘀,络脉受阻,则四末发凉,皮肤遇冷变白变紫,皮硬不仁,甚则肌肉及皮肤失养而肌瘦皮薄,毛发脱落,色素沉着。

(3)痰浊阻络:寒邪伤肺,肺卫受损,肺气不宣,津液难输,聚而为痰;或脾肾阳虚,化浊不能而痰浊内蕴,若此痰浊阻于皮肤脉络,筋脉皮肤失养,则可发生本病。

(4)气滞血瘀:郁怒日久,情志不舒,可导致气滞血瘀,血瘀阻络使气血不能养肤泽毛,故皮肤失荣而变硬变薄,皮肤变硬则张口困难,气郁不能运血达于四末则肢冷,身痛,甚则筋脉挛急。

(5)湿热阻络:初起外感湿热,湿重于热,湿邪损伤阳气,逐渐出现温煦不足皮肤发紧,所以关节由红肿变为白肿,为本病另一种情况之初起。

本病初起病邪在表,但邪留日久阻碍气机,血流不畅,渐使肺,脾,肾受累,开始以湿热,寒凝,脉络瘀滞为主,进则阳损及阴,阴损及阳,可成劳损,损及脏腑者,病多危笃。

预防

1.致残分析

(1)硬皮病的病变,可发生于所有在结构和功能上与结缔组织有关的并具有血管网的脏器和器官,目前无特效的方法阻止病变发展。

(2)如皮肤硬变面积大,分布广泛,皮损下的肌肉甚至骨骼肌均可发生病变,影响关节活动度,关节可挛缩畸形。

2.人群预防 高危人群是指接触煤矿,金属矿,硅矿,化工等工作人员的人群,应加强这类人员的防护意识,做好劳动保护,定期查体。

3.个人预防

(1)一级预防:

现在多数人认为本病很可能是有遗传因素,再加持久的慢性感染而造成的一种自身免疫病,部分病例常与系统性红斑狼疮,桥本甲状腺炎,类风湿关节炎,舍格伦综合征等相重叠,因而有上述危险因素更应注意预防。

①去除感染病灶,注意卫生,加强身体锻炼,提高自身免疫功能。

②生活规律,劳逸结合,心情舒畅,避免强烈精神刺激。

③加强营养,禁食生冷,注意温补。

(2)二级预防:

①早期诊断:可根据典型的皮肤硬化及系统性损害作出诊断。

②早期治疗:可用糖皮质激素或其混悬液等作皮损内注射,坚持体疗和物理治疗,如音频,蜡疗等,以改善肢体挛缩,增加肢体功能,或长期口服维生素E。

并发症

恶性高血压

易出现以下并发症:

(一)关节损坏。

(二)胃肠道平滑肌的损坏。

(三)营养不良 。

(四)心肌形成纤维组织,这可能导致永久性损害和/或功能退化。

(五)肾脏损坏和/或肾功能障碍。

(六)甲状腺形成纤维组织。

症状

皮肤呈实质性非... 腹痛 晨僵 皮肤肌肉增厚、纤维化 腹胀 腹泻 出汗减少 蛋白尿 关节疼痛 关节强直

患者的皮肤出现变硬、变厚和萎缩的改变,依据其皮肤病变的程度及病变累及的部位,可分为局限性和系统性两型。局限性硬皮病主要表现为皮肤硬化;系统性硬皮病,又称为系统性硬化症,可累及皮肤、滑膜及内脏,特别是胃肠道、肺、肾、心、血管、骨骼肌系统等,引起相应脏器的功能不全。

1.皮肤表现

早期手,指肿胀,也可累及前臂,足,下肢和面部,但下肢受累较少,肿胀期可持续几星期,几个月,甚至更长时间,水肿 为可凹性或不可凹性,可伴有红斑,皮肤病变由肢体远端起始向近端进展,皮肤逐渐变硬,增厚,最后紧贴于皮下组织(硬化期)。

皮肤病变可分为水肿,硬化和萎缩3期。

(1)水肿期(edematous phase):表现为皮肤变厚,绷紧,皱纹消失,呈非凹陷性或可凹陷性水肿,颜色苍白或淡黄,皮温偏低,出汗减少 ,皮表可出现小的皲裂,指尖脂肪垫消失,在局限型皮肤病变患者早期水肿出现在手指,手背和面部,以后向上肢,颈,肩等处蔓延,弥漫型者则往往由躯干部先发病,然后向周围扩展,此期可持续数月。

(2)硬化期(indurative phase):皮肤增厚变硬,发生纤维化,手指,手背发亮绷紧,早期皮肤可发红,表面有蜡样光泽,不出汗,毛发稀少 ,皮肤不易捏起,面部皮肤受累 时可出现面部绷紧,表情固定,唇变薄,口周出现放射性沟纹,张口困难 ,鼻端变尖,手指渐变细,末节手指变尖变短,可出现溃疡 ,可产生手指屈伸受限,胸部紧束感,患处皮肤可发生色素沉着和色素减退,毛发稀少,皮肤改变可局限于手指,足趾,手,足和面部,可向前臂扩展,亦可从胸背部开始,向周围扩展,累及上臂,肩,腹和腿,通常在发病3年内皮损范围和严重程度达高峰。

(3)萎缩期(atrophic phase):皮肤萎缩变薄如羊皮纸样,有时皮下组织及肌肉亦可发生萎缩及硬化,皮纹消失,毛发脱落 ,皮肤光滑而细薄,紧贴于骨骼,指端及关节处易发生顽固性溃疡,亦可出现毛细血管扩张,以及皮下组织钙化 。

以上为硬皮病的典型皮肤损害及过程,除Sine硬皮病无皮肤表现外,其他各型均可出现,这三期之间并没有明显界限,而是渐进的皮肤病变过程。

皮肤受累的测量方法:

对受累皮肤的范围和程度进行定期检测,将有助于确定疾病的分期和判断皮肤病变的进程,改良的Rodnan皮肤厚度积分法是一种简化半定量皮肤评分法,具体方法是:检查者分别捏起以下17个部位的皮肤:面部,前胸,腹部,左,右上臂,左,右前臂,左,右手,左,右手指,左,右大腿,左,右小腿,左,右足,对每一个部位按评分标准进行评分:皮肤厚度正常为0分;皮肤轻度增厚为1分;皮肤明显增厚为2分;皮肤极度增厚为3分,然后再将这17个部位的积分累加,此法比较准确可靠,可用于临床估测病情及进行观察研究。

2.雷诺现象

(1)硬皮病的血管病变:几乎所有硬皮病患者均有雷诺现象,提示血管病变是硬皮病发病的基础,当病人遇冷或情绪激动时,会出现手足指(趾)皮肤毛细血管前动脉和动静脉分流的关闭引起皮肤苍白 ,继而发绀 的变化,刺激结束(转暖)后,血管痉挛解除,皮肤转为潮红,伴麻木,烧灼,刺痛感,通常需10~15min,指(趾)变为正常颜色或呈斑状。

(2)原发性雷诺现象(primary Raynauds phenomenon):雷诺现象分为两类:原发性(特发性)雷诺现象,也叫雷诺病(Raynauds disease)和继发性雷诺现象(secondary Raynauds phenomenon),前者病因不明,后者则继发于某些疾病或已知原因的血管痉挛。

对普通人群的调查显示4%~15%的人有雷诺现象的表现,他们中多数人无血管结构的改变或组织缺血性损害(原发性雷诺现象),有雷诺现象的病人50%为原发性,典型的原发性雷诺现象开始于青少年,20~40岁多见,女性多于男性,原发性雷诺现象患者在其他方面基本正常,症状出现在指(趾),呈对称分布。

对医生而言,重要的问题是要确定雷诺现象是原发的还是硬皮病的首发症状,如有雷诺现象者不具有指凹陷,溃疡,坏疽,甲皱毛细血管和血沉正常,抗核抗体阴性,则很少可能为硬皮病,如甲皱毛细血管袢增大和(或)减少和消失,提示患者有结缔组织病如硬皮病。

(3)雷诺现象与硬皮病:硬皮病病人90%有明显雷诺现象,雷诺现象的出现是血管痉挛和指动脉结构异常的表现,与正常人比,硬皮病病人有营养不良 ,以及在低温环境下经温度调节流向皮肤血流的反应过度,同样在环境转暖时,解除血管收缩,恢复局部血流的反应亦延迟。

3.肌肉,关节及骨病变

(1)肌肉病变:硬皮病患者常表现明显的肌痛 ,肌无力 ,这可以是硬皮病最早出现的非特异性症状,晚期还可出现肌肉萎缩 ,一方面是由于皮肤增厚变硬限制关节的运动功能,造成肌肉失用性萎缩,弥漫型硬皮病这种情况可发生于任何关节,但手指,腕,肘关节较多见,另一方面也与从肌腱向肌肉蔓延的纤维化有关,还有的是继发于药物治疗,如皮质类固醇和青霉胺的使用,当硬皮病与多发性肌炎或皮肌炎重叠时病人可有明显近端肌无力,血清肌酸磷酸激酶(CPK)持续增高,肌电图显示多相电位增加,波幅和时限降低,无插入性应激性和纤维颤动,肌肉组织活检呈炎性改变,炎细胞浸润,肌纤维变性,萎缩或纤维化。

(2)关节炎:关节炎多发生在手指,腕,膝,踝等四肢关节,关节痛亦可以是硬皮病早期出现的非特异性症状,病人常有较明显的关节疼痛 和晨僵 ,疼痛可从关节沿肌腱涉及上臂及小腿部肌肉,腕,踝,肘,膝关节活动时疼痛加重,并可出现较粗糙的摩擦音,这是因腱鞘和邻近组织的纤维化及炎症所致,这种摩擦音多见于弥漫型硬皮病,提示预后不佳,约29%的病人可出现侵蚀性关节病变。

(3)骨病变:X线骨骼检查可发现骨质疏松 ,骨硬化 ,骨破坏,骨萎缩,肢端,指丛骨吸收造成指骨变细变短,软组织钙化,关节间隙变窄,骨侵蚀及关节强直 较少见。

4.消化系统病变

80%~90%的硬皮病患者可出现消化系统受累,也可是硬皮病的首发症状。

(1)口咽部:开口受限,口腔黏膜干燥 ,硬化,舌乳头消失 ,舌肌萎缩 ,舌不能伸出口外,牙周疾患导致患者咀嚼困难,牙齿脱落及营养不良,一般上咽部功能不受影响,除非纹状的咽肌受累,出现肌炎或神经肌肉病变,此时,食物经口进入食道将有咽下困难,患者吞咽液体食物时出现呛咳 ,经鼻反流,头,肩前屈均可提示原发性肌病或神经疾患。

(2)食管:80%~90%患者有食管功能异常,常见症状是吞咽困难 ,食物反流及营养不良,吞咽困难常表现为患者吞咽固体食物后感觉食物在食管某一部位有粘住感,饮水后方可缓解,病人食管蠕动减弱可出现饱胀感 以及食物急性嵌塞。

由于病人远端食管的原发性及继发性蠕动减弱或消失,食管下段括约肌压力下降,出现反流性食管炎,病人可有胸骨后烧灼痛,恶心 ,进餐后或平卧时反流症状加重,在局限型及弥漫型皮肤病变性硬皮病均可出现食管反流及食管炎。

由于固体食物在胃内滞留而延迟排空加重了食管反流并导致饱胀,恶心,呕吐,为避免出现这些症状患者经常减少进食,导致体重下降,营养不良。

食管疾患的并发症包括:食物误吸入肺引起吸入性肺炎,不明原因的咳嗽 ,声嘶,不典型胸痛 ,局部念珠菌感染 等。

只有当患者有食管蠕动减弱,胃酸排空延迟时,才会出现食管炎,此时可行钡餐检查,内镜检查,食管测压检查以助确定病变的性质和程度,钡餐检查可见食管蠕动减弱或消失,食管扩张 ,下1/3可见狭窄,内镜检查显示黏膜有不同程度糜烂和变薄,组织病理检查显示食管平滑肌萎缩,由纤维组织所代替,黏膜下层和黏膜固有层纤维化,食管测压检查可显示食管收缩力减弱。

一般有食管病变者常伴有明显的雷诺现象。

(3)胃:较少受累,但患者易有饱胀感,胃窦部血管扩张可以是硬皮病患者胃肠道出血 的原因之一。

(4)小肠:由于肠壁纤维化和平滑肌萎缩,导致小肠蠕动异常,通常表现为反复发作的轻度腹痛 ,腹泻 ,体重减轻 和营养不良,营养不良和腹泻是由于肠内容物滞留,细菌过度繁殖而引起的吸收障碍所致,严重时患者可出现慢性假性梗阻,表现为腹痛,腹胀 和呕吐。

在进展性肠病变的患者偶见肠囊性积气 ,此时肠内气体可胀入肠壁,偶可胀入腹腔,表现很像肠管破裂。

(5)结肠:结肠各段均可受累,硬皮病患者结肠张力下降,少有腹泻,常见便秘 ,下腹胀及便嵌塞,由于硬皮病患者肠壁肌萎缩,其特有的无症状性广口憩室常发生在横结肠和降结肠部位,若肛门括约肌受累,可出现直肠脱垂 和大便失禁。

(6)肝脏:肝脏病变并不常见,但原发性胆汁性肝硬化 的出现往往都与CREST综合征有关。

总之,引起硬皮病消化系统病变的主要原因是神经支配的改变,平滑肌的萎缩和黏膜下层的纤维化,硬皮病肠道的最早损害是神经支配的缺陷,这种缺陷类似于继发于微血管病的神经组织缺血性损害,晚期胃肠道平滑肌萎缩和黏膜下层及肌层的纤维化成为主要的病理变化,这种神经缺陷和纤维化共同导致消化道不可逆性功能障碍。

5.肺病变

硬皮病患者肺受累 很常见,与心脏受累常相伴出现,是患者的主要死因,最早的症状是活动后气短 ;后期表现为无痰性干咳 ,胸痛通常不是由硬皮病性肺病变所引起,而是与骨骼肌肉痛,反流性食管炎,胸膜炎或心包炎 有关,硬皮病患者同时存在肺间质纤维化 和肺动脉血管病变,但以一种病理改变为主,肺间质纤维化在抗Sc1-70抗体阳性的弥漫型硬皮病患者表现比较明显,且较严重,而肺血管病变及肺动脉高压是CREST综合征患者的主要肺部表现,硬皮病患者病程中亦可出现继发于食管病变而导致的吸入性肺炎,由呼吸肌无力而导致的呼吸衰竭 ,肺出血,胸膜反应,气胸 ,肺动脉高压所致右心衰竭 等。

用特异和敏感的方法检测约80%的患者有肺功能异常,绝大部分肺病变并没有明显的临床症状,直到肺纤维化 加重,出现肺动脉高压时才表现出症状,此时肺功能检测显示限制性通气障碍,可有肺容积减小[如,用力肺活量(FVC)减少]或一氧化碳弥散量下降,后者可反映气体交换功能受损,由肺间质纤维化或肺血管病变引起,如果其下降低于预定值的40%,或有一氧化碳弥散量快速下降和(或)肺容量快速下降则提示预后不良。

由嗜中性肺泡炎所致的肺间质纤维化可经CT和(或)支气管肺泡灌洗法来检测,X线胸片检查相对不敏感,但如有异常可显示:双侧肺间质纹理增强,肺实质下叶有网状一结节 状改变,当存在活动性肺泡炎,经高分辨CT检查,可有“毛玻璃”样改变,支气管肺泡灌洗液检查显示细胞增多,患者可表现为明显的呼吸困难 和一氧化碳弥散量降低肺动脉血管病变出现肺动脉高压是硬皮病控制中最棘手的问题,在出现严重的不可逆的肺动脉高压前,临床常很难发现,利用二维超声心动图进行非创性检测有助于早期发现肺动脉高压的存在。

6.心脏病变

可表现为心肌炎,心包炎或心内膜炎,各种心脏病的明显临床征象均提示预后不良。

硬皮病心脏受累的主要症状包括活动后气短,心悸 ,胸部不适以及心包炎,充血 性心