注射用硼替佐米

药品名称：

通用名称：注射用硼替佐米
英文名称：Bortezomib for Inj ection
商品名称：万珂

成份：

活性成分：硼替佐米

适应症：

本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近一次治疗中病情还在进展。

用法用量：

成人

1. 推荐剂量

   本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m²，每周注射2次，连续注射2周 (即在第1、4、8和11天注射) 后停药10天 (即从第12至第21天)。

   3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。

   在临床研究中，被确认完全缓解的患者再接受另外2个周期的万珂治疗。建议缓解的患者接受8个周期的万珂治疗。

2. 剂量调整以及重新开始治疗

   当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性 (不包括下面讨论的神经病变) 时，应

   暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25% (例如：1.3mg/m²降低到1.0mg/m²;1.0mg/m²降低到0.7mg/m²)。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。

   

   NCI常见毒性标准

给药方法

不良反应：

治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3mg/m²下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照3期试验 (M34101-039)，治疗669例1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的2期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者 (M34100-025)；一项评价本品剂量-反应的2期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0mg/m²或1.3mg/m²1线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者 (M34100-024)。

治疗未接受治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表列出了在一项前瞻性3期研究中，未接受过治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品 (1.3mg/m²) 合用MP联合疗法【苯丙氨酸氮芥 (9mg/m²) 和强的松 (60mg/m²)】的安全性数据。

带状疱疹的复发

在参加3期研究的未曾接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品合用MP组中有27%的患者接受了抗病毒的预防性治疗。在此项研究中，与MP单独治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见 (分别为3%和11%)。本品合用MP治疗组中接受了抗病毒预防性治疗的91例患者中，有3例(3%)出现了带状疱疹的复发。

套细胞淋巴瘤患者

在一项2期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量 1.3mg/m²的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者。

上市后经验

依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表4中。

不良反应根据发生频率分为：很常见(＞1/10)；常见（＞1/100，且<1/10）；少见(＞1/1000，且＜1/100)；罕见(＞1/10000，且＜1/1000)；极罕见(＜1/10000，包括个别病例)。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

禁忌：

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

注意事项：

请在医生指导下使用。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。

总之，本品单一疗法得到的患者总体安全性与合用苯丙氨酸氮芥和强的松的联合疗法观察到的相似。

• 周围神经病变

  使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状 (脚或手有麻木、疼痛或灼烧感) 或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状 (包括>3级) 可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的3期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项2期试验中，有73%的因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者报告周围神经病变改善或消失。

• 低血压

  在单剂量的2期和3期试验中，低血压 (直立性或体位性及未特殊说明的低血压) 的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果己知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

• 心脏疾病

  有发生急性充血性心衰或恶化，并且／或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单剂量的3期试验中，本品组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭 (急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿) 的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。

• 肝脏的不良事件

  对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。

• 肺部疾病

  罕见患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。

• 试验室检查

  在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。

• 血小板减少症

  本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。平均来说，血小板计数降低和恢复贯穿8个疗程，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40%。在一项单剂量的3期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率 (≥3级) 相似，分别为5%和4%。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数＜25OOO/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。

  

• 胃肠道不良事件

  在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。

• 肿瘤溶解综合征

  因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。

• 肝功能损害的患者

  本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。

• 肾功能损害的患者

  肾功能损害不会影响本品的药代动力学。因此，肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。

• 对驾驶及操作机械能力的影响

  本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。

• 请置于儿童不易拿到处。

药物相互作用：

体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450(CYP)酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限(7%)，故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。

在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑 (CYP3A4强效抑制剂) 对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂 (如：酮康唑、利托那韦) 合用时应对患者进行密切的监测。

在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑 (CYP2C19强效抑制剂) 对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。

在一项药物相互作用的研究中，评价了苯丙氨酸氮芥和强的松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此结果被认为无临床相关性。

在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。

毒理研究：

尚未进行硼替佐米的致癌性研究。

用中国仓鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性 (染色体结构畸变)。体外诱变性分析 (埃姆斯试验) 和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。

尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的

生产企业：

Ben Venue Laboratories Inc.

药物分类：

靶向治疗药物